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국내 연구진이 면역관문억제제에 반응하지 않는 폐암 환자를 대상으로 한 새로운 치료 방안을 제시했다. 면역항암치료를 방해하는 핵심 인자를 발굴해, 여기에 사용할 수 있는 동반 치료제를 개발 중이다.

 

면역관문억제제의 기존 한계

‘면역관문억제제’는 체내 면역 세포가 암세포를 더 잘 공격할 수 있도록 돕는 약물이다. 이를 통한 면역항암치료(Immunotherapy)는 암을 치료하는 데 있어 획기적인 진전을 불러왔다. 하지만 전체 암 환자 중 20% 미만만이 면역항암치료에 반응하는 것이 현실이어서, 실제로 이 기술에 의한 치료 혜택을 받을 수 있는 환자 수는 많지 않았다. 

면역항암치료 반응 가능성이 높은 환자를 선별하기 위해, 최근 미국 식품의약국(FDA)에서 ‘종양돌연변이부담(TMB)’을 주요 바이오마커로 승인하기도 했다. 유전자 돌연변이가 많이 생긴 암일수록 면역항암치료에 반응할 가능성이 높다는 것이다. 

하지만 TMB가 높더라도, 면역세포 침투가 극도로 제한된 이른바 ‘면역사막(Immune-desert)’ 형태의 암 조직에서는 치료 반응이 매우 낮다는 한계가 있었다. 이런 형태의 암 조직이 여전히 많다는 것도 밝혀졌으며, 이로 인해 면역항암치료의 반응 가능성이 낮은 것으로 알려져 있다. 이에 면역항암치료의 반응성을 높이고 적용 가능 대상을 확대하기 위한 방안이 꾸준히 모색돼 왔다. 

 

면역항암치료 반응 조절하는 인자 발견

카이스트 바이오 및 뇌공학과 조광현 교수 연구팀은 폐암 세포의 면역회피 능력을 결정하는 핵심 인자 DDX54를 발굴했다. 이를 억제하면 암 조직으로 면역 세포가 더 원활하게 침투할 수 있어, 면역항암치료 효과가 크게 개선된다는 연구 결과다.

조광현 교수 연구팀은 면역회피가 발생한 폐암 환자에게서 얻은 전사체 및 유전체 데이터를 토대로 시스템생물학 연구를 진행했다. 이를 통해 유전자 조절 네트워크를 추론하고 분석해, 폐암 세포가 면역회피능력을 얻도록 하는 핵심 조절인자를 찾아냈다.

그런 다음, 쥐 모델에서 이 핵심 인자를 억제한 뒤 면역항암치료를 적용해 그 반응성을 조사했다. 그 결과 T세포, NK세포 등 항암 면역세포들의 암 조직 침윤이 크게 증가하고, 동시에 면역항암치료 반응성도 눈에 띄게 높아진다는 것을 확인했다.

 

면역항암치료 반응성 높일 치료 전략

한편, 세포 수준에서의 유전자 발현을 분석한 결과, DDX54를 제어하는 동반치료를 시행할 경우 더욱 효과적일 수 있다는 결과도 확인했다. 동반치료를 시행하면 암 억제 효과를 가진 T세포의 분화를 촉진하고, 암세포 성장을 돕는 T세포의 침투를 억제하는 효과가 나타난 것이다.

이는 DDX54를 억제함으로써 폐암 세포의 신호 전달 경로를 불활성화해, 면역회피를 돕는 단백질들의 발현을 억제하기 때문으로 분석됐다. 이들 분자를 억제함으로써 암 조직의 발달이 억제되고 항암 기능을 수행하는 대식세포의 분화를 유도한다는 것이다.

조광현 교수는 “폐암 세포가 면역회피능력을 획득하도록 하는 핵심조절인자를 처음으로 찾아내, 이를 제어함으로써 면역항암치료의 반응을 유도해 낼 수 있는 새로운 치료 전략을 개발한 것”이라고 말했다. 이번 연구는 <미국 국립과학원 회보(PNAS)>에 지난 4월 2일자로 게재됐다.

이 기술은 교원창업기업인 바이오리버트(주)로 기술이전돼, 면역항암치료제와 함께 사용할 수 있는 동반 치료제로 개발 중이다. 오는 2028년 임상 진행을 목표로 하고 있다.

 

면역항암제 요법은 면역 체계의 핵심 요소인 T세포의 활성화를 촉진해, 암 세포를 제거하도록 하는 원리다. 면역항암제의 세부 유형 중 하나인 ‘CAR-T 요법’은 환자의 T세포를 채취한 다음, 유전자 변형을 통해 암 세포 인식 및 제거 능력을 강화해 다시 환자에게 주입하는 방법이다. CAR(키메라 항원 수용체)를 통해 T세포를 돕게 한다는 의미에서 ‘CAR-T’라는 이름이 붙었다.

보통 CAR-T 요법은 백혈병과 같은 일부 혈액암에서 높은 효과를 보이고 있다. 하지만 뇌종양과 같은 고체형의 종양에 적용하기에는 한계가 있었다. 스위스 바젤 대학의 연구팀이 이에 대한 해결책을 제시했다.

 

고체형 종양에 한계가 있는 이유

CAR-T 요법이 고체형 종양에 대해 한계가 있는 이유는 몇 가지가 있다. 먼저 CAT-T세포가 고형 종양 내부로 들어가기 어렵다는 문제가 있다. 고형 종양은 일반적으로 밀도가 높고 세포 구조가 복잡하게 이루어져 있다. 내부 구조가 복잡한 건물에서 침투 임무를 수행하기 어려운 것과 같은 이치라 할 수 있다. 종양 자체가 섬유아세포나 혈관으로 둘러싸인 경우가 많다는 것도 한 이유다.

또한, CAR-T세포의 원리가 암 세포 표면의 항원을 인식해 공격하는 방식인 만큼, 항원이 다른 암 세포가 존재할 경우 인식에 문제가 생긴다. 고형 종양의 세포는 다양한 항원을 발현할 수 있기 때문에, CAR-T세포가 인식하지 못하는 항원이 섞여있을 가능성도 배제할 수 없다.

그런가 하면, 고형 종양의 경우 면역 체계의 공격을 막을 수 있는 미세환경을 갖추고 있는 경우도 있다. 종양이 면역조절 T세포, 다중 면역억제 세포 등을 포함하고 있는 경우, CAR-T세포의 활동은 제약이 있을 수밖에 없다. 종양 자체가 면역 반응을 억제하는 단백질을 발현해, 면역 작용을 억제시키기도 한다.

특히, ‘교모세포종’의 경우 악성 뇌종양의 대표 격으로 꼽힌다. 교모세포종은 전체 뇌종양의 15% 가량에 해당할 만큼 흔하면서도 면역항암제에 대응하는 작용이 활발해 CAR-T 요법을 적용하기 어려운 암종이다. 수술을 통해 치료하더라도 재발률이 높아 치료가 무척 까다로운 종양으로도 꼽힌다.

 

종양의 회피 작용을 파훼하는 조치

신경계에 자리잡은 종양은 본래 주변 환경에서 자신을 보호할 면역 세포를 납치하거나, 면역 반응을 억제하는 신호를 발산하는 식으로 생존을 도모한다. 면역 세포를 특정 방식을 조절해 공격을 회피하거나, 면역 체계를 무력화시키는 등의 방식으로 자신을 보호하는 환경을 조성한다.

스위스 바젤 대학의 그레고르 후터 교수 연구팀은 CAR-T세포가 종양 주위의 미세 환경을 바꿀 수 있는 능력을 갖도록 연구를 거듭했다. 그 결과로 추가적인 분자를 이식해, 개선된 CAR-T세포를 만들었다. CAR-T세포가 종양의 회피 기전을 파훼하고, 종양을 더 효과적으로 인식해 공격할 수 있도록 개선한 것이다.

연구팀은 쥐 모델에 인간 신경교종 세포를 이식한 다음, 개선된 CAR-T세포를 주입했다. 그 결과 CAR-T세포가 모든 암 세포를 제거하는 것을 확인했다. 연구팀은 다시 림프계 암인 림프종에 대한 테스트도 진행했다. 역시 효과적으로 치료할 수 있음을 확인했다.

후터 교수팀은 동물실험으로 충분한 효과를 검증했다고 판단, 실제 환자를 대상으로 한 임상시험을 준비하고 있다. 후터 교수는 “국소적으로 치료제를 주사하며, 혈류를 통해 주입하는 방식이 아니기 때문에 신체 다른 부분에 대한 부작용은 거의 없을 것”이라고 설명했다. 다만, 그는 치료제가 직접 주입되는 신경계에서는 일부 부작용 가능성이 있기 때문에, 여기에 초점을 맞춰 신중하게 준비하고 있다고 전했다.

 

활발한 연구, 암 생존율 제고 기대

최근 종양 또는 암 세포를 효과적으로 치료하기 위한 다양한 연구가 진행됐고, 그 결과가 속속들이 나오고 있다. 국내에서만 해도 최근 두 건의 암 치료 관련 연구결과가 공개된 바 있다. 카이스트 연구팀에서는 지난 6일(수) 면역항암제의 한 유형인 ‘면역관문억제제’의 효과를 높이는 방법을 제시했다. 

또한, 포스텍(포항공대) 연구팀에서는 암 세포 주위에서 보호 역할을 하는 면역 세포에 에너지 공급을 차단함으로써 무력화할 수 있는 방법을 밝혀냈다. 이러한 연구결과들은 암 치료 기술이 지속적으로 진보하고 있음을 보여주는 고무적 사례다.

스위스 연구팀에서 제시한 개선된 CAR-T세포 요법 또한, 암 치료를 위한 새로운 가능성을 열어가는 사례다. 향후 임상시험이 완료되고 실제 현장에 적용될 경우, 더 많은 환자들에게 혜택을 줄 수 있을 것으로 기대된다. 난치성으로 분류되거나 생존율이 낮았던 일부 암종에서도 더 높은 생존율을 기대할 수 있는 계기가 되길 바란다.

‘교모세포종(glioblastoma)’은 뇌 조직의 신경교세포로부터 발생하는 1차적 종양으로, 극복이 어려운 난치성·악성 종양으로 꼽힌다. 치료가 어려우면서도 전체 뇌종양 환자의 15% 정도를 차지할 만큼 흔한 유형이기도 하다.

그동안 교모세포종은 면역항암제를 통한 치료가 잘 듣지 않았던 문제가 있었다. 이에 대해 카이스트 연구팀이 면역항암제의 치료 효능을 높이는 원리를 밝혀내, 교모세포종 치료에 새로운 가능성을 제시했다.

 

암 세포만 공격하는 치료법, 면역항암제

면역항암제는 최근 가장 주목받는 항암치료 요법이라 할 수 있다. 면역 체계의 핵심 구성 요소인 T세포의 활성화를 촉진해, 항암 면역작용을 강화함으로써 암 세포를 제거하도록 하는 원리다. 기존 항암치료법인 화학요법이나 방사선 치료의 경우 정상 세포까지 손상시킬 우려가 있지만, 면역항암제는 암 세포를 특정하여 공격하는 방식이기 때문에 더욱 진보된 치료법으로 주목을 받는다.

면역항암제의 구체적인 유형으로는 ‘면역관문억제제’, ‘CAR-T 세포 요법’, ‘면역증강제’ 등이 있다. 면역관문억제제는 T세포의 활성화를 억제하는 단백질과의 상호작용을 차단해, T세포가 암 세포를 더 효과적으로 공격할 수 있게 하는 원리다.

CAR-T 세포 요법은 환자의 T세포를 채취한 다음, 유전자 조작을 통해 암 세포를 더 잘 인식하고 공격하도록 만든 뒤, 이를 다시 환자에게 주입하는 방식이다. 급성 림프구성 백혈병과 같은 혈액암 계통에서 높은 효과를 보이는 면역항암치료법이다. 

면역증강제의 경우, 면역 체계의 전반적인 기능을 강화해 암 세포에 대한 면역 반응을 높이는 약물이다. 면역 세포의 활성화, 증식, 기능 강화의 작용을 한다.

이러한 면역항암제들은 기존 항암치료에 비해 더 지속적이면서 강력한 효과를 갖는다. 하지만 모든 종류의 암에 효과적인 것은 아니다. 특히 난치성 뇌종양에 해당하는 ‘교모세포종’이 그 대표적인 예다.

 

공격적이며 까다로운 교모세포종

교모세포종은 뇌에서 1차적으로 발생하는 종양이면서 가장 악성이라 할 수 있는 신경교종이다. 매우 공격적이고 빠르게 성장하며 전이되는 경향이 있어, 재발이 잦고 그로 인해 생존율이 낮은 것으로 악명을 갖고 있다. 기존 항암치료법은 물론, 면역항암제의 치료 효과도 잘 듣지 않는다는 점에서 난치성 종양으로 꼽힌다.

교모세포종은 면역 세포의 기능을 억제하는 물질을 생성해 면역 반응을 피하는 것은 물론, T세포 활성화를 억제하는 단백질을 직접 발현하는 작용을 하기도 한다. 즉, 면역관문억제제의 효과를 상쇄시키는 역할을 하는 것이다.

게다가 뇌에 위치하는 종양은 ‘혈뇌장벽’의 영향을 받기 때문에, 약물이 뇌에 도달하는 데 한계가 있다는 근본적 문제도 있다. 어렵게 약물이 뇌에 도달하더라도, 교모세포종은 면역 항원(세포 표면의 단백질)이 다양하기 때문에 항암제가 종양 전체를 인식해 공격하는 데 한계가 있다.

이로 인해 그동안 교모세포종의 치료를 위해 면역항암제의 일종인 ‘면역관문억제제’를 활용해 수차례에 걸친 임상시험을 진행했음에도, 현재까지의 연구 결과로는 제한적인 효과만 확인한 바 있다. 

 

면역 억제 수용체를 차단하는 접근법

카이스트 생명과학과 이흥규 교수 연구팀은 한국화학연구원 감염병예방진단기술연구센터와 협력을 통해 이러한 문제를 해결하고자 했다. 교모세포종과 같은 난치성 암에서 T세포가 기능을 잃거나 약해진 원인을 분석해, 치료 효능을 높일 수 있는 원리를 밝혀낸 것이다.

연구팀은 교모세포종이 유도된 실험쥐 모델을 활용해 연구를 진행했다. 교모세포종 암 세포는 면역 세포의 활성화를 억제하는 단백질(PD-1)을 발현시켜 약물의 효과를 상쇄시킨다. 이에 대응하기 위해 면역 반응을 조절하는 ‘억제성 Fc 감마수용체(FcyRIIB)’가 제 기능을 하지 못하도록 함으로써 면역관문억제제가 본래의 역할을 수행할 수 있도록 했다. 이를 통해 실험쥐의 생존율이 개선되었음을 확인했다.

연구팀은 FcyRIIB가 차단됐을 때, 암 세포의 정보를 기억하는 T세포가 크게 증가한다는 것을 확인했다. 늘어난 T세포는 지속적으로 종양 조직 내 침투를 이끌어, 면역관문억제제가 제대로 작용할 수 있도록 했다.

이 연구는 면역관문억제제를 투여했을 때 제한된 효과를 보일 경우, 새로운 치료 접근법을 제시했다. 특히 교모세포종과 같은 종양의 경우, FcyRIIB 억제를 병행함으로써 시너지 효과를 낼 수 있다는 점을 보여주었다. 

연구팀은 이러한 접근법이 면역관문억제제의 효능을 높이는 데 중요한 기여를 할 것으로 기대하고 있다. 생명과학과 이흥규 교수는 이번 연구 성과에 대해 “면역관문 치료제를 이용한 뇌종양 치료 임상 실패를 극복할 가능성, 그리고 다른 난치성 종양에 대한 범용적 적용 가능성을 제시한 결과”라며 “추후 세포독성 T세포의 종양 세포치료 활용과 접근 가능성도 확인한 결과”라고 소개했다.