[태그:] 면역억제

‘노화된 암 세포’가 항암 면역을 막는 보호막 역할을 해, 암의 재발에 기여한다는 연구 결과가 나왔다. 인하대 의과대학 이재선 교수와 차종호 교수는 각각 노화 암과 항암 면역 분야를 전문으로 하고 있으며, 공동연구를 통해 이와 같은 결과를 내놓았다.

노화된 암 세포, 다른 암 세포를 돕는다

항암제와 방사선 등 암 치료에 사용되는 방법들은 대부분 암 세포에 치명적이다. 하지만 이러한 방법들이 모든 암 세포를 사멸시킨다고 장담할 수는 없다. 치료 과정에서 일부 암 세포는 노화된 채 몸 안에 남는다.

정상적인 세포가 노화될 경우, 더 이상의 분열을 하지 않으며 정상 세포에 비해 기능도 저하된다. 암 세포도 마찬가지다. 노화된 암 세포는 더 이상 분열하지 않기 때문에 증식은 우려하지 않아도 된다. 하지만 염증성 환경을 만들고 면역 회피 기전을 활성화하는 등의 기능은 유지한다. 이러한 특성으로 노화된 암 세포는 다른 활성 암 세포에게 유리한 환경을 조성하는 역할을 한다.

이재선 교수와 차종호 교수 공동연구팀은 이번 연구를 통해 노화된 암 세포가 ‘억제성 면역관문 단백질’인 PD-L1의 발현을 증가시킨다는 것을 밝혀냈다. PD-L1은 암 세포가 면역 작용을 회피할 때 사용되는 단백질로도 알려져 있다. 또한 PD-L1은 암 세포의 성장과 전이를 촉진한다는 사실도 이번 연구를 통해 밝혀졌다.

즉, 노화된 암 세포는 더 이상 증식하지는 않지만, 다른 암 세포들이 더욱 잘 살아남고 퍼져나갈 수 있는 환경을 만들어주는 역할을 한다. 항암 치료의 효과를 저해하거나 치료 후 암의 재발을 일으키는 원인이 될 수 있다는 것이다.

‘자체 안정성 요인’을 치료 타깃으로

한편, 공동연구팀은 노화된 암 세포가 PD-L1 단백질을 보다 안정적으로 유지할 수 있다는 사실도 알아냈다. 노화 암 세포가 PD-L1이 만들어지는 과정을 비롯해 그 당화 과정(단백질에 당분을 결합시키는 과정)을 활성화한다는 것을 확인한 것이다. 

단백질의 당화 과정은 그 구조적 안정성을 높이는 데 기여한다. 당화가 이루어질 경우 PD-L1은 세포 표면에서 더 오랫동안 유지될 수 있으며, 이로 인해 항암 면역을 회피하는 능력이 향상된다. 또한, PD-L1은 T세포에 결합해 그 기능을 억제하는 역할도 한다. 즉, 치료제가 잘 듣지 않거나 효과를 떨어뜨리는 원인이 되는 것이다. 

한편, 공동연구팀은 노화 암 세포에 존재하는 ‘RPN1’이 PD-L1의 당화를 조절하는 핵심 역할을 한다는 것도 확인했다. 노화 암 세포가 어떤 식으로 안정성을 유지하며 다른 암 세포를 도울 수 있는지를 알아낸 것이다. RPN1을 표적으로 하여 노화 암 세포를 제거하는 치료를 적용할 경우, 근본적으로 면역 회피가 감소하게 되므로 암 재발을 억제할 수 있게 된다.

이번 연구는 노화된 암 세포의 역할에 주목함으로써 암 치료 효율을 높일 수 있는 새로운 타깃을 제시했다는 데서 큰 의의를 지닌다. 이를 토대로 연구 결과는 「네이처 커뮤니케이션즈」에 게재됐다.

혈액암 환자에 대한 보다 안전하고 효과적인 치료방법이 등장했다. 가톨릭대학교 서울성모병원 혈액내과 조석구 교수 연구팀은 ‘골수 유래 중간엽 줄기세포’를 활용한 임상연구를 통해, 조혈모세포 이식 후 면역억제제가 듣지 않는 환자들에게 효과를 볼 수 있는 새로운 치료법의 가능성을 알렸다.

혈액암 환자에게 동종 조혈모세포 이식을 진행할 경우, 공여자의 면역세포(T세포)가 환자의 정상세포를 공격하는 현상이 발생할 수 있다. 이식 후 최대 70%의 환자가 겪는 이 증상을 이식편대숙주질환(Graft-versus-Host Disease, GVHD)이라 한다. GVHD는 조혈모세포 이식 뿐만 아니라 모든 종류의 이식에서 발생할 수 있는 현상이다.

GVHD는 자가면역질환으로, 피부 발진, 구강 점막 염증과 같은 가벼운 증상부터 간, 장, 폐 등 주요 장기에도 손상이 발생하는 심각한 증상도 나타날 수 있다. 이식 후 100일 즈음이 지난 시점부터 발생 가능성이 생기며 이 때문에 보통 이식 후 2년까지 추적 관찰을 필요로 한다. 통상적으로 이식 후 100일 이내에 발생할 경우 급성 GVHD로 분류하며, 그 이상 지속되거나 반복되는 경우 만성(Chronic)으로 본다. 만성으로 나타날 경우 장기적인 합병증 발생 가능성이 높다.

기존 치료방법 및 한계

조혈모세포 이식은 환자의 면역체계를 제거하고, 공여자로부터 조혈모세포를 이식해 새로운 면역체계를 구성하는 과정이다. 이 과정에서 이식된 새로운 조혈모세포는 환자가 가지고 있던 기존의 세포들을 ‘이물질’로 인식해 공격할 수 있다. 이를 방지하기 위해 면역체계의 작동을 억제하는 과정이 필요하며, 스테로이드와 같은 면역조절제를 투여하는 방식이 1차적인 표준치료로 사용돼 왔다.

그러나 이러한 표준치료 방법은 환자에 따라 효과가 충분하지 않은 경우가 더러 있었다. 또, 효과가 있더라도 스테로이드는 사용할수록 점차 내성이 생기기 때문에 지속적으로 사용할 수 없다는 한계가 있었다. 효과가 없거나 충분하지 않을 경우 사용할 수 있는 표적치료제도 있지만, 이들 약제로도 효과를 보이지 않을 경우 자가면역 증상에 대응할 수 있는 마땅한 대안이 없었다.

줄기세포를 활용한 치료법

이에 조석구 교수 연구팀은 골수 유래 중간엽 줄기세포(Mesenchymal Stem Cells, MSCs)를 활용하는 임상연구를 설계했다. 스테로이드가 듣지 않는 환자 10명을 대상으로 선정했으며, 이들에게 정맥 주사로 MSCs를 2주 간격 4회 투여하는 방식으로 진행됐다. 연구에 사용된 치료제는 가톨릭대학교 의생명산업연구원 세포치료사업단에서 연구·개발한 ‘가톨릭 마스터 세포’라는 명칭의 중간엽 성체 줄기세포치료제다.

치료제 투여 결과, 참여한 환자 전원에게서 심각한 부작용이나 이상 반응은 나타나지 않아 안전성이 높다는 점을 확인했다. 또한 8주가 지난 시점에서 모두 자가면역 증상이 개선됐으며 전반적인 삶의 질이 향상됐다는 반응을 얻었다. 

연구에 참여한 환자들에 대한 추적관찰 기간 동안 2명은 증상이 완전히 개선돼, 모든 면역억제제를 중단하는 성과를 보였다. 나머지 환자들 중 6명도 지속적으로 염증이 감소하는 반응을 보여, 꾸준한 효과가 있음을 확인했다.

생체 면역 조절의 새로운 접근법

면역억제제를 투여하는 기존의 표준치료 방법은 전반적인 면역 기능을 억제하는 방식으로 작용한다. 따라서 외부 감염에 취약해지는 등 추가적인 위험이 발생할 수 있다. 

이에 비해 줄기세포를 투여하는 방식은 줄기세포가 가지고 있는 조직 재생 및 면역조절 능력을 토대로 한다. 일괄적인 면역억제가 아닌, 선택적인 면역 반응 조절이 가능한 원리이기 때문에 보다 안전성이 높고 효과적이다.

조석구 교수 연구팀의 이번 임상연구는 이러한 점에서 주목할 만하다. 조혈모세포 이식에 성공한 뒤에도 안심할 수 없게 만드는 자가면역질환에 대해 새로운 접근법을 제시했다는 평가다. 이번 연구결과는 가톨릭의대 중개의학분자영상연구소 김나연 박사를 제 1저자로 하여 국제 분자과학 저널(International Journal of Molecular Sciences, IF 5.6)에 게재됐다.