[태그:] 성체줄기세포

프리온 질환(Prion Disease)이라는 말은 상대적으로 낯설다. 하지만 ‘광우병(BSE)’이라고 하면 보다 쉽게 와닿는다. 광우병을 비롯해 인간에게서 발병하는 ‘크로이츠펠트-야콥병(CJD)’이 대표적인 프리온 질환이다.

프리온 질환은 희귀 난치성 질환으로, 현재까지는 치료가 불가능해 ‘치명률 100%’로 알려져왔다. 최근 전북대학교 연구팀이 이에 대한 치료 가능성을 제시해 눈길을 끌고 있다.

치명률 100% 프리온 질환

프리온 질환은 뇌에서 발견되는 정상 프리온 단백질(Prion Protein Cellular, PrPC)이 비정상적인 형태(스크래피 프리온 단백질, PrPSc)로 바뀌며 초래되는 질환이다. 본래 뇌에서 생겨나는 단백질은 이상이 생기거나 오래될 경우 효소에 의해 자연스럽게 분해된다. 하지만 프리온 단백질은 효소 분해에 저항성을 가져, 천천히 수가 늘어나게 된다. 

게다가 프리온 단백질은 주변의 다른 단백질도 ‘전염’시킨다. 이렇게 어느 순간 비정상적인 프리온 단백질이 특정 수에 도달하면 병을 일으키게 된다. 비정상적인 프리온 단백질은 다시 정상화되지 않는다. 이것이 프리온 질환이 ‘치명률 100%’로 알려진 근본적 이유다.

MSD 매뉴얼에 따르면 프리온 단백질은 뇌 신경세포에 현미경으로 볼 수 있는 수준의 작은 기포를 형성한다. 실제로 환자의 뇌 조직 검체를 현미경으로 보면 스펀지처럼 구멍이 뚫린 모양처럼 보인다. 이렇게 된 뇌 세포는 기능을 멈추고 사멸한다. 

프리온 질환을 일으키는 가장 흔한 유형은 ‘특발성’이다. 즉, 명확한 이유 없이 자연적으로 발생하는 경우로, 전체 질환 발생의 85~90%를 차지하는 것으로 알려져 있다. 그중에서도 가장 흔한 유형이 ‘크로이츠펠트-야콥병’이며, 심각한 수준의 불면증으로도 발생하는 것으로 알려졌다.

뇌 자정 시스템과 줄기세포 결합

전북대학교 인수공통전염병연구소 정병훈 교수 연구팀은 최근 이에 대한 연구 성과를 발표했다. 연구팀은 프리온 질환이 유발된 쥐 모델에 ‘글림파틱(glymphatic) 시스템’을 활성화시키는 약물 ‘클로니딘’과 지방 유래 중간엽 줄기세포(AdMSC)를 함께 투여하는 실험을 진행했다.

글림파틱 시스템이란, 뇌혈관 주위의 공간을 시작으로 뇌척수액과 간질액 교환을 통해 뇌에 축적된 노폐물을 내보내는 일련의 자정 시스템이다. 최근 서울대학교와 카이스트 연구팀이 운동을 통해 뇌의 글림파틱 시스템이 강화된다는 사실을 확인해 발표하기도 했다.

한편, 중간엽 줄기세포(MSC)는 성체줄기세포(Adult Stem Cell)의 한 유형으로, 손상된 조직이나 장기 재생에 응용할 수 있다. 연구팀이 발표한 논문에 따르면 MSC는 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 알츠하이머, 파킨슨, 다발성 경화증과 같은 질환에 잠재적 치료법으로 활용되기도 했다.

실험 결과, 프리온 단백질 축적이 감소했으며, 프리온 질환 발생이 억제되는 효과를 확인했다. 클로니딘과 AdMSC를 함께 투여한 쥐는 그렇지 않은 쥐에 비해 평균 140일 더 오래 생존했다. 실험용 쥐 모델의 수명을 고려해 인간의 수명으로 환산할 경우, 약 15년에 해당하는 기간이다. 물론 이는 단순 환산한 결과이므로, 그보다는 ‘유의미한 수준의 질병 억제 효과’라는 점이 포인트다.

이번 연구는 <분자 신경퇴행(Molecular Neurodegeneration, IF=15.1)>에 지난 17일(목) 게재됐다. 연구팀은 이번 연구를 통해 기존까지 치료법이 없었던 프리온 질환의 정복 가능성을 제시했다는 데 의의를 두고 있다. 

전북대학교 정병훈 교수는 “글림파틱 시스템과 줄기세포 기반 치료를 결합한 새로운 치료 개념을 제시했다는 것에 큰 의미가 있다”라며 “향후 알츠하이머나 파킨슨 같은 다양한 신경퇴행성 질환으로의 응용 가능성도 기대하고 있다”라고 이야기했다.

혈액암 환자에 대한 보다 안전하고 효과적인 치료방법이 등장했다. 가톨릭대학교 서울성모병원 혈액내과 조석구 교수 연구팀은 ‘골수 유래 중간엽 줄기세포’를 활용한 임상연구를 통해, 조혈모세포 이식 후 면역억제제가 듣지 않는 환자들에게 효과를 볼 수 있는 새로운 치료법의 가능성을 알렸다.

혈액암 환자에게 동종 조혈모세포 이식을 진행할 경우, 공여자의 면역세포(T세포)가 환자의 정상세포를 공격하는 현상이 발생할 수 있다. 이식 후 최대 70%의 환자가 겪는 이 증상을 이식편대숙주질환(Graft-versus-Host Disease, GVHD)이라 한다. GVHD는 조혈모세포 이식 뿐만 아니라 모든 종류의 이식에서 발생할 수 있는 현상이다.

GVHD는 자가면역질환으로, 피부 발진, 구강 점막 염증과 같은 가벼운 증상부터 간, 장, 폐 등 주요 장기에도 손상이 발생하는 심각한 증상도 나타날 수 있다. 이식 후 100일 즈음이 지난 시점부터 발생 가능성이 생기며 이 때문에 보통 이식 후 2년까지 추적 관찰을 필요로 한다. 통상적으로 이식 후 100일 이내에 발생할 경우 급성 GVHD로 분류하며, 그 이상 지속되거나 반복되는 경우 만성(Chronic)으로 본다. 만성으로 나타날 경우 장기적인 합병증 발생 가능성이 높다.

기존 치료방법 및 한계

조혈모세포 이식은 환자의 면역체계를 제거하고, 공여자로부터 조혈모세포를 이식해 새로운 면역체계를 구성하는 과정이다. 이 과정에서 이식된 새로운 조혈모세포는 환자가 가지고 있던 기존의 세포들을 ‘이물질’로 인식해 공격할 수 있다. 이를 방지하기 위해 면역체계의 작동을 억제하는 과정이 필요하며, 스테로이드와 같은 면역조절제를 투여하는 방식이 1차적인 표준치료로 사용돼 왔다.

그러나 이러한 표준치료 방법은 환자에 따라 효과가 충분하지 않은 경우가 더러 있었다. 또, 효과가 있더라도 스테로이드는 사용할수록 점차 내성이 생기기 때문에 지속적으로 사용할 수 없다는 한계가 있었다. 효과가 없거나 충분하지 않을 경우 사용할 수 있는 표적치료제도 있지만, 이들 약제로도 효과를 보이지 않을 경우 자가면역 증상에 대응할 수 있는 마땅한 대안이 없었다.

줄기세포를 활용한 치료법

이에 조석구 교수 연구팀은 골수 유래 중간엽 줄기세포(Mesenchymal Stem Cells, MSCs)를 활용하는 임상연구를 설계했다. 스테로이드가 듣지 않는 환자 10명을 대상으로 선정했으며, 이들에게 정맥 주사로 MSCs를 2주 간격 4회 투여하는 방식으로 진행됐다. 연구에 사용된 치료제는 가톨릭대학교 의생명산업연구원 세포치료사업단에서 연구·개발한 ‘가톨릭 마스터 세포’라는 명칭의 중간엽 성체 줄기세포치료제다.

치료제 투여 결과, 참여한 환자 전원에게서 심각한 부작용이나 이상 반응은 나타나지 않아 안전성이 높다는 점을 확인했다. 또한 8주가 지난 시점에서 모두 자가면역 증상이 개선됐으며 전반적인 삶의 질이 향상됐다는 반응을 얻었다. 

연구에 참여한 환자들에 대한 추적관찰 기간 동안 2명은 증상이 완전히 개선돼, 모든 면역억제제를 중단하는 성과를 보였다. 나머지 환자들 중 6명도 지속적으로 염증이 감소하는 반응을 보여, 꾸준한 효과가 있음을 확인했다.

생체 면역 조절의 새로운 접근법

면역억제제를 투여하는 기존의 표준치료 방법은 전반적인 면역 기능을 억제하는 방식으로 작용한다. 따라서 외부 감염에 취약해지는 등 추가적인 위험이 발생할 수 있다. 

이에 비해 줄기세포를 투여하는 방식은 줄기세포가 가지고 있는 조직 재생 및 면역조절 능력을 토대로 한다. 일괄적인 면역억제가 아닌, 선택적인 면역 반응 조절이 가능한 원리이기 때문에 보다 안전성이 높고 효과적이다.

조석구 교수 연구팀의 이번 임상연구는 이러한 점에서 주목할 만하다. 조혈모세포 이식에 성공한 뒤에도 안심할 수 없게 만드는 자가면역질환에 대해 새로운 접근법을 제시했다는 평가다. 이번 연구결과는 가톨릭의대 중개의학분자영상연구소 김나연 박사를 제 1저자로 하여 국제 분자과학 저널(International Journal of Molecular Sciences, IF 5.6)에 게재됐다.