(왼쪽부터) 소화기내과 은정우, 정재연, 김순선 교수, 장세하 정현선 연구원 / 제공 : 아주대학교병원
아주대학교병원(병원장 박준성) 소화기내과 은정우·정재연·김순선 교수팀이 4월 4일 서울 삼성동 그랜드 인터컨티넨탈 서울 파르나스에서 열린 ‘대한간암학회 제19차 정기 학술대회’에서 ‘우수구연상’을 수상했다.
이번 연구는 은정우, 정재연, 김순선 교수와 장세하, 정현선 연구원이 공동으로 수행했으며, “Serum Small Extracellular Vesicle-Associated GULP1 as a Key Indicator of Hepatocellular Carcinoma Progression and Prognosis (혈청 유래 세포외소포체 GULP1 RNA를 이용한 간세포암종의 진행 및 예후 예측 바이오마커 연구)”라는 제목으로 발표되었다.
연구팀은 간암 환자의 혈청에서 유래한 소형 세포외소포체(sEV)에 포함된 GULP1 단백질이 간세포암종(HCC)의 진행 정도와 예후를 예측하는 데 유의미한 바이오마커임을 입증했다.
이는 현재 임상에서 널리 사용되고 있는 알파태아단백(AFP) 검사만으로는 조기 진단이 어려웠던 간세포암종 환자들에게 새로운 진단 방법을 제시한 것으로, 향후 간암의 조기 발견과 맞춤형 치료 전략 수립에 크게 기여할 것으로 기대된다.
차세대 신약 후보로 꼽히는 ‘엑소좀(exosome) 치료제’ 개발을 원활하게 해줄 분석법이 개발됐다. 국내 연구진이 엑소좀의 생물학적 특성을 유지한 채로 정확한 분석을 할 수 있는 방법을 개발한 것이다. 이로써 엑소좀 치료제가 임상시험에 빠르게 진입할 수 있는 길이 열렸다.
엑소좀, 분석 방법의 부재
엑소좀은 ‘세포외 소포체(EVs)’의 일종이다. 세포에서 분비되는 나노 크기의 소포체로, 이중지질막 형태로 이루어져 있다. 본래 엑소좀은 EVs의 한 종류에 속하지만, 신약개발 분야에서는 주로 EVs = 엑소좀으로 통용하는 경우도 많다.
엑소좀 기반 치료제는 살아있는 세포로부터 분비되는 엑소좀을 분리, 정제해 개발하는 첨단 바이오의약품 중 하나다. 이는 치료제 및 진단 도구로 사용될 수 있으며, 약물 전달체로 개발하는 것도 용이하다는 장점이 있다.
하지만 엑소좀의 크기는 작게는 30㎚에서 크게는 150㎚로, 미세먼지보다도 수십, 수백 배 작다. 이 때문에 기존의 분석 방법으로는 엑소좀의 생물학적 특성이 바뀌어버리는 단점이 있었다. 생물학적 특성이 바뀌면 엑소좀의 기능이나 효능이 저하될 수 있으며, 이는 치료제의 효과 및 안전성에 영향을 미칠 수 있음을 의미한다.
미토콘드리아 DNA를 측정하는 분석법
오송첨단의료산업진흥재단 조영우 박사, 노영욱 박사 연구팀과 한국기초과학지원연구원 박혜선 박사, 조미영 연구원 연구팀은 함께 공동연구를 통해 엑소좀의 정확한 ‘생체 내 분포평가’가 가능한 정량분석법을 개발했다.
생체 내 분포평가란, 신약의 임상시험 허가를 위한 시험 항목 중 하나다. 동물모델 등을 사용해, 생체 내에서의 이동, 분포, 잔존 여부 등을 분석하는 방법이다. 이를 통해 치료제의 표적 효과 정도 등을 결정할 수 있다.
연구팀은 세포에서 엑소좀이 분비될 때 포함되는 미토콘드리아 DNA를 분석 대상으로 설정했다. 사람 세포에서 나온 엑소좀을 동물에 투여한다면, 분석 대상을 명확하게 구별할 수 있기 때문이다.
연구팀은 추출한 엑소좀을 설치류에 투여한 후, 모든 장기에 걸쳐 분포하는 것을 확인했다. 이어 정량 PCR 방법을 사용해 분석한 결과, 다양한 세포에서 분리된 엑소좀이 각각 다른 양의 미토콘드리아를 가지고 있음을 확인했다. 이를 통해 엑소좀의 생물학적 특성을 변화시키지 않은 채로, 엑소좀의 분포를 평가할 수 있었다.
더 안전하고 효과적인 치료제 개발 가속화
이번 연구 결과는 기존 엑소좀 치료제의 문제점으로 지목됐던 ‘명확한 분석법’을 해결했다는 데서 의의가 있다. 이로써 엑소좀 기반 치료제가 보다 쉽게 임상시험 단계에 진입할 수 있게 됐다. 또한, 새로운 분석법은 엑소좀의 생물학적 특성을 건드리지 않은 채로 생체 내 분포 상태를 측정할 수 있게 해준다. 이는 치료제의 효능과 안전성을 입증할 과학적 근거가 될 수 있을 것이다.
엑소좀은 자연적으로 존재하는 물질이기 때문에, 이를 활용한 치료제는 인체에 대한 안전성이 상대적으로 높다. 화학적으로 합성된 약물에 비해 면역 반응이나 부작용 발생 가능성이 낮다는 장점을 가지고 있는 것이다. 또한, 생체 내에서의 생존 시간이 상대적으로 길기 때문에, 약물이 체내에서 오래 지속되며 치료 효과를 발휘할 수 있다는 장점도 있다.
약물 전달체 및 진단도구로서도 가능성
한편, 엑소좀은 치료제 뿐만 아니라 약물 전달체 및 질병 진단도구로서의 가능성도 가지고 있다. 명확한 분석 방법을 토대로, 치료제 외에 다양한 분야에서 엑소좀을 폭넓게 활용할 수 있게 될 것으로 기대된다.
보다 구체적으로, 엑소좀은 특정 암 세포를 표적으로 삼아 약물을 전달할 수 있을 것으로 기대된다. 엑소좀이 본래 세포 간 신호 전달 및 물질 운반에 효과적이기 때문에, 약물을 특정 목표에 정확하게 전달할 수 있을 것으로 기대된다. 또한, 면역 조절 기능을 가지고 있기 때문에, 염증 반응을 조절하는 데도 기여할 수 있다. 이는 염증성 자가면역질환을 앓고 있는 환자들에게 또 다른 희망이 될 수 있을 것이다.
엑소좀은 RNA, 단백질, 지질 등 생물학적 정보를 포함하고 있기 때문에, 진단도구로서의 가능성도 뚜렷한다. 이들 생물학적 정보는 특정 질병의 징후를 나타내는 지표가 될 수 있으므로, 엑소좀의 정보를 토대로 조기 진단 및 질병의 진행상황을 모니터링할 수 있을 것으로 기대된다.
수모세포종 환자의 뇌 및 척수 MRI. 소뇌의 종양(왼쪽) 및 광범위한 연수막 전이(오른쪽)가 나타남 / 출처 : 서울대병원
소아 악성 뇌종양인 ‘수모세포종’의 진단 정확도를 높일 가능성이 제시됐다. 서울대병원 연구팀은 뇌 척수액 분석을 통해 수모세포종 환자에게서 나타나는 특이점을 확인, 이와 같은 결과를 내놓았다.
수모세포종이란?
‘수모세포종(medulloblastoma)’은 소뇌에 발생해 주로 뇌 척수액을 따라 전이되는 경향을 보이는 악성, 침습적 배아성 뇌종양이다. 소아에게서 주로 발생하며, 악성 소아 뇌종양 중 가장 흔한 유형으로 꼽힌다. 서울대병원 측에 따르면 수모세포종 환자의 약 80% 이상은 뇌 척수액이 비정상적으로 축적되는 ‘수두증’을 동반한다.
기술의 발달과 각종 치료법의 발전으로 치료 성과는 향상되고 있다. 하지만 여전히 10명 중 3명의 환자에게서는 ‘연수막 전이’가 나타난다. 뇌와 척수를 보호하는 연수막으로 종양이 퍼질 경우, 뇌 기능에 심각한 영향을 줄 수 있기 때문에 고위험으로 분류된다. 이런 경우는 여전히 예후가 좋지 않아 치료에 한계가 발생하곤 한다.
‘민감도’가 떨어지는 기존 검사법
연수막 전이 여부를 사전에 식별하기 위해, 수모세포종 환자에 대해서는 치료 중 척수 MRI 및 뇌 척수액 검사 등이 진행된다. 하지만 이 방법은 민감도가 떨어져 연수막 전이 여부를 정확하게 탐지하지 못하는 경우가 많다.
MRI는 기본적으로 높은 해상도의 이미지를 제공하지만, 연수막에 전이된 종양의 크기가 작거나 전이 초기일 경우는 명확하게 나타나지 않을 수 있다는 한계가 있다. 뇌 척수액 검사도 마찬가지다 연수막에 이미 전이된 상태에서도 종양 세포가 충분히 발견되지 않을 경우 전이 여부를 확정할 수 없기 때문이다.
수모세포종의 연수막 전이는 치명적이지만, 전이가 발생하기 전, 혹은 전이 초기에 탐지해낼 경우, 예후를 훨씬 좋게 가져갈 수 있기 때문에 치료 성공률이 높아진다. 이런 의미에서 보다 정확하게 진단해낼 수 있는 지표의 필요성이 높은 상황이었다.
뇌 척수액 단백질 포괄분석으로 열쇠 찾아
이에 서울대병원 연구팀은 ‘뇌 척수액 단백질 포괄분석’으로 접근했다. 2016년부터 2019년까지 서울대어린이병원에서 수모세포종으로 수술을 받은 환자 21명, 그리고 뇌종양 없이 수두증으로만 수술을 받은 대조군 환자 14명을 대상으로 뇌 척수액의 모든 단백질을 포괄적으로 분석했다.
연구 결과, 평균 1,100여 개의 단백질이 확인됐다. 이들 중 수모세포종 환자들의 뇌 척수액에서 상대적으로 농도가 높게 나타난 단백질 4종류를 찾아냈다. (SPTBN1, HSP90AA1, TKT, NME1) 다음 효소면역 분석을 실시했다. 특정 단백질이나 항체 농도를 측정하는 데 사용하는 분석 방법으로, 특정한 단백질의 농도를 정량적으로 측정하기 위한 효과적인 방법이다. 이를 통해 4종류 단백질의 농도를 확인한 결과, ‘TKT 단백질’의 농도만 유의미하게 높았다. 뇌 척수액에 포함된 단백질 중 종양세포의 발달 및 진행과 관련됐다고 알려진 단백질이다.
이와 함께 연구팀은 뇌종양 전이를 조절한다고 알려진 ‘세포 외 소포(EVs)’에서도 TKT 단백질이 검출된다는 사실을 확인했다. 연수막 전이가 발생한 환자의 경우, 전이가 없는 환자군에 비해 TKT 단백질이 검출되는 EVs 개수가 더 많았다. TKT 단백질이 검출된 EVs 개수가 많을수록 연수막 전이 정도도 심해졌다.
즉, TKT 단백질의 농도, 그리고 TKT 단백질이 검출된 EVs 개수가 수모세포종의 연수막 전이 여부를 진단하는 데 중요한 지표가 될 수 있음을 확인한 것이다.
TKT 양성 세포외소포 개수 비교. 수모세포종 환자군은 대조군보다 TKT 양성 세포외소포의 개수가 많았고(왼쪽), 연수막 전이 그룹은 무전이 그룹보다 TKT 양성 세포외소포의 개수가 많았다(오른쪽) / 출처 : 서울대병원
TKT 단백질이 포도당 대사 활성화에 기여
한편, 연구팀은 이번 뇌 척수액 분석 과정에서 또 다른 사실을 확인했다. 단백질 경로분석을 통해 수모세포종 환자군의 뇌 척수액에서 ‘당 대사 관련 경로’가 활성화돼 있다는 것을 발견했으며, TKT 단백질이 이러한 경로 활성화에 핵심 역할을 한다는 사실이다.
당 대사 작용이 활성화돼 있다는 것은, 뇌의 에너지원이 되는 포도당을 생성하고 분해하는 과정이 활발하다는 의미다. 동시에 이는 수모세포종 세포가 에너지를 효율적으로 생성하고 공급받고 있다는 의미이기도 하다. 이로 인해 종양 세포가 성장, 생존, 전이할 수 있는 발판이 되는 셈이다.
연구팀은 이러한 사실들을 종합해, 수모세포종의 연수막 전이를 보다 정확하게 진단해낼 수 있는 검사법을 개발할 가능성이 있다고 밝혔다. 또한, 진단 정확도 향상과 더불어, 고위험 환자군의 예후를 개선하는 데 도움이 되길 기대한다는 입장을 전했다.
‘규칙적으로 운동하되, 유산소 운동과 근력 운동을 함께 병행하라’는 원칙은 아마 지겹도록 들었을 것이다. 그래서 오늘은 조금 다른 관점으로 이야기를 전해보고자 한다. 근력 운동이 어떤 원리로 에너지를 소모하게 하는지, 그 내부 원리를 살펴보려 한다.
흔히 근력 운동을 가리켜 ‘저항 운동’이라 표현한다. 무게가 많이 나간다는 것은 ‘중력이 크다’라는 것을 의미하고, 그 높은 ‘중력에 저항해 들어올리는’ 운동이기 때문이다. 이 과정은 근육 세포에 기계적인 자극을 가해 더 많은 에너지를 소모하도록 유도한다.
물론, 생물학적인 원리 같은 걸 몰라도 운동을 하는 데는 아무런 지장이 없다. 하지만 조금 다른 관점에서 운동을 바라볼 수 있다면, 그 또한 재미 요소가 될 수 있지 않을까? 그저 편안한 마음으로 한 번 읽어보는 정도면 충분하다.
근육 세포가 운동에 반응하는 과정
운동을 하면 근육 세포에 ‘기계적 자극’이 가해진다. 무게를 들어올리기 위해 힘을 쓰는 일반적인 근력 운동과, 자신의 몸무게를 버텨내기 위해 스스로 압력을 가하는 맨몸 근력 운동 모두에 해당된다. 근육을 수축시키고 이완시키는 동작을 수행함으로써 근섬유에 스트레스가 가해지면, 근육을 구성하는 세포의 ‘기계적 수용체’가 이를 감지하고 활성화된다.
세포 속 수용체가 기계적 자극을 감지하면 세포들 간의 신호 전달 경로가 활성화된다. 대표적인 경로 중 하나는 mTOR 경로인데, 이는 단백질 합성을 촉진하고 근육 성장을 유도하는 역할을 한다.
기계적 자극에 반응한 근육 세포는 ‘세포외 소포체(Extracellular Vesicles, EVs)’를 방출한다. 세포외 소포체는 세포 간 소통을 위한 매개체 역할을 하는 일종의 ‘메신저’다. 특정 단백질, 지질, RNA를 포함하고 있으며, 이를 통해 세포가 필요로 하는 물질을 전송하는 역할이다. 세포외 소포체는 면역 세포와의 상호작용을 통해 면역 반응을 조절하는 역할도 한다.
근육 세포에서 방출된 세포외 소포체는 지방 세포에 직접적인 영향을 미쳐 지방의 연소를 촉진할 수 있다. 지방 연소 모드가 시작되면 지방산 산화와 관련된 효소들이 활성화되며, 이는 ‘지방을 에너지로 변환’하는 과정을 돕는다. 지방 세포가 지방을 태우기 시작하면 몸 전체 에너지 대사가 활발해지고, 이를 통해 체중 조절 및 대사 건강에 기여한다.
운동은 어떻게 지방을 태우는가?
운동이나 신체 활동이 증가하면 몸은 더 많은 에너지 공급을 필요로 한다. 이때 근육 세포는 스스로 에너지를 조달하기 위해 저장된 지방을 연소하도록 신진대사를 조절한다. 근육 세포에서 방출된 세포외 소포체가 지방 세포에 도달해 특정 수용체와 결합하게 되고, 이를 통해 지방 세포 내 신호 전달 경로를 활성화한다. 근육 세포와 지방 세포 양쪽 모두에서 신호 전달 체계가 활성화되면, ‘지방 연소 모드’가 시작된다. 비유하자면 일종의 ‘비상 대응 체계’라 할 수 있겠다.
평소보다 많은 양의 에너지 공급 요구를 받게 됨에 따라, 지방 세포는 축적했던 트리글리세리드를 분해해 지방산과 글리세롤로 전환한다. 혈당을 일시적으로 높여야 하는 상황이므로, 인슐린 분비가 감소하고 대신 글루카곤 분비가 증가한다. 이에 따라 지방 세포가 생성한 지방산이 혈액 속으로 방출된다. 지방산은 혈액을 타고 근육 세포로 이동한 다음, 근육 세포의 미토콘드리아에 의해 산화된다. 이렇게 생성된 ATP(아데노신 삼인산)가 근육의 에너지원으로 사용된다.
‘저항 운동’이 필요한 이유
위의 과정을 정리하자면 이렇다. 저항 운동(Resistance Training)은 근육에 기계적인 자극을 가한다. 이를 통해 근육 세포로부터 ‘세포외 소포체’가 방출되도록 하는데, 이들이 지방 세포로 이동해 지방 연소 모드를 시작하게 하고, 인슐린 저항성을 낮추는 효과를 유도한다.
이는 근육 세포를 자극함으로써 ‘체내 축적된 지방을 에너지로 소모하라’는 일종의 ‘신호’를 보내고, 지방 세포가 그에 응답하는 과정이라 할 수 있다. 근육은 운동 중 에너지를 소모해 필요한 동작을 수행하고, 운동을 마친 후에도 에너지를 소모해 손상된 근섬유를 회복하고 강화시킨다.
근육이 회복하고 성장하는 과정에서도 에너지가 소모되기 때문에, 운동을 하지 않고 있는 회복 단계에서도 평상시보다 더 많은 에너지 대사를 필요로 한다. 이를 EPOC(운동 후 산소 소비)라 한다. 회복과 성장을 마친 근육은 기존보다 더 강한 힘을 낼 수 있거나, 같은 힘을 더 오랫동안 낼 수 있기 때문에 자연스레 더 많은 에너지를 소모할 수 있는 환경이 만들어진다.
EPOC를 위한 홈트레이닝
EPOC 효과는 어떤 운동에서든 발생한다. 다만, 운동의 종류에 따라 그 정도는 다르게 나타난다. 당연히, 강한 힘을 쓰거나 오랫동안 힘을 쓰는 운동으로 근육이 크게 지칠수록, 회복을 위해 더 많은 시간과 더 많은 에너지를 필요로 한다. 최근 고강도 인터벌 트레이닝(HIIT)이 주목받는 대표적인 이유라 할 수 있다.
높은 강도의 운동을 수행할 경우 길게는 2~3일 동안 평상시보다 많은 칼로리를 소모하기도 한다. 해당 기간 동안 운동을 하지 않아도, 평상시보다 많은 칼로리가 지속적으로 소모되는 것이다. 스쿼트, 푸쉬업, 풀업과 같은 ‘저항 운동’이 반드시 운동 프로그램에 들어가야 하는 이유다. 그것도 가급적이면 높은 강도로.
다만, ‘높은 강도’를 달성하기 위해 반드시 헬스장에 등록해야 할 필요는 없다. 애당초 자신의 몸무게 정도만 해도 상당한 무게를 제공하는 훌륭한 운동기구라 할 수 있기 때문이다. 몸무게를 제대로 활용할 수 있도록 맨몸 운동 동작을 올바르게 익히고, 근육이 피로해질 만큼의 횟수를 반복하면 그 또한 충분한 고강도 운동이 될 수 있다. 위에 언급한 맨몸 근력 운동으로 홈트레이닝을 구성하면 충분한 EPOC 효과를 얻을 수 있을 것이다.
