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국내 연구팀이 바이오 기술과 나노 기술을 융합한 기술을 이용해, 슈퍼 박테리아를 효과적으로 제어할 수 있는 신규 항생제를 개발했다.

 

슈퍼 박테리아 잡는 신규 항생제

슈퍼 박테리아(Super Bacteria)란 여러 종류의 항생제에 내성이 생긴 ‘다제 내성균’을 말한다. 최근 내성 발현 속도가 더욱 빨라진 슈퍼 박테리아가 급증하면서, 기존 항생제 기반 치료법의 한계가 여실히 드러나고 있다. 이에 세계보건기구(WHO)는 슈퍼 박테리아로 인한 차세대 팬데믹이 일어날 것으로 경고하고 있으며, 새로운 항균 치료법 연구가 화두가 되고 있다. 

한국생명공학연구원(원장 권석윤, 이하 생명연) 감염병연구센터 류충민 박사 연구팀은 바이오나노 기술을 이용하여 슈퍼 박테리아를 효과적으로 제어할 수 있는 금나노입자와 지질나노입자 기반의 신규 항생제를 개발했다. 이를 통해 기존 항생제가 갖는 한계를 극복할 수 있는 슈퍼 박테리아 치료의 새로운 가능성을 제시할 것으로 기대된다.

 

금나노입자와 근적외선 활용

생명연 연구팀이 내놓은 이번 연구는 인체 유익균에는 영향을 주지 않으면서 특정 병원균만을 선택적으로 사멸시킬 수 있는 신개념 치료 기술이다. 항생제로 인한 내성 문제를 극복하면서도 슈퍼 박테리아를 정밀하게 표적으로 삼아 제어할 수 있다. 

연구팀은 먼저 ‘시데로포어(Siderophore)’라는 유기물질에 금나노입자를 결합시켰다. 시데로포어는 세균이 생존에 필요한 철분을 획득하기 위해 만들어내는 작은 분자다. 그 후 808nm의 특정 파장을 가진 빛(근적외선)을 비추자, 세균 속으로 들어간 금나노입자가 순간적으로 수백도의 열을 발생시키며 실험대상인 녹농균을 물리적으로 사멸시켰다.

피부 감염을 일으킨 쥐 모델을 이용하여 실험한 결과, 세균 사멸 후 신속하게 상처가 치유되는 것을 확인했다. 그러면서도 면역 세포나 정상적인 피부조직에는 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다. 이를 통해 치유 효과 및 생체 안전성 모두 높은 것으로 평가되었다. 

 

유전자 편집 시스템 내부 전달

한편, 연구팀은 또 다른 연구를 통해 새로운 지질나노입자를 제작하고, 이를 통해 세균의 유전자를 수정하거나 조작할 수 있는 ‘유전자 편집 시스템(CRISPR-Cas13a)’을 전달했다. 세균 특이 가이드 RNA가 세균 내 특정 유전자를 찾아내면, 유전자 편집 시스템에 있는 효소(Cas13a)가 세포 내 RNA를 무작위적으로 분해함으로써 세균을 사멸시켰다.

마찬가지로 검증을 위해 패혈증 동물 모델을 이용한 실험을 진행했다. 그 결과, 새로운 지질나노입자에 의해 세균의 내부로 들어간 유전물질이 치명적인 유전자 편집을 일으켜 세균을 사멸시켰으며, 패혈증을 성공적으로 억제하는 것을 확인했다. 

연구책임자인 류충민 박사는 “슈퍼 박테리아를 연구하는 생물학에 나노기술을 접목하여 개발한 이번 기술은 기존 항생제 치료 방식에서 벗어나 차세대 감염 치료법을 제시했다는 점에서 중요한 의미가 있다.”라며, “향후 추가적인 연구를 통해 슈퍼 박테리아와의 싸움에서 중요한 전환점을 맞이할 수 있을 것으로 기대된다.”라고 밝혔다.

이번 연구성과는 글로벌 과학 저널인 <ACS 나노(Nano, IF=15.8)>에 지난 2월 2일 게재됐다. 또한, <어드밴스드 헬스케어 소재(Advanced Healthcare Materials, IF=10.0)>에 지난 3월 14일 표지 논문으로 게재됐다.

 

국내 연구진이 실시간 항균 및 항바이오필름 활성 분석 기술을 통해 ‘약용 참거머리(Hirudo nipponia)’의 타액선(침샘)에서 유래한 신규 항균 펩타이드를 발굴했다. 이를 바탕으로 ‘다제 내성균’, 즉 슈퍼 박테리아에 의한 감염병 치료제 개발 및 작용 기전 규명에 기여할 수 있을 것으로 기대된다.

 

다제 내성을 갖는 슈퍼 박테리아

항생제에 내성이 생긴다는 것은, 세균이나 박테리아가 항생제 효과에 저항해 생존하거나 증식할 수 있게 된다는 것을 의미한다. 이렇게 되면 감염병 치료가 더 어려워질 수밖에 없다. 항생제를 자주 사용하는 경우, 혹은 잘못된 항생제를 사용하는 경우 균이 약물에 저항하는 힘을 키워 내성이 생기게 된다. 

그중에서도 다제 내성균(슈퍼 박테리아)이란, 여러 종류의 항생제에 내성이 생긴 박테리아를 말한다. 즉, 여러 항생제에 이미 내성을 갖고 있어, 실제 치료를 위해 사용할 수 있는 항생제가 몇 되지 않는 경우를 말한다. 

질병관리청 국가건강정보포털에 따르면, 일반적으로 세 가지 계열 이상의 항생제에 내성을 가지게 되면 ‘다제 내성(Multidrug resistant)’라 부른다. 여기서 더 나아가 1~2가지 계열을 제외한 모든 항생제에 내성을 가질 경우 ‘광범위 내성(extensively drug resistant)’, 모든 계열의 항생제에 내성을 갖게 될 경우 ‘범약제 내성(pandrug resistant)’으로 본다.

 

거머리에서 발굴한 천연 항생물질

한국기초과학지원연구원(이하 KBSI) 호남권센터의 이성수 박사, 조선대학교 의과대학 신송엽 교수, 충북대학교 생물학과 조성진 교수로 구성된 공동 연구팀은 3차원 홀로토모그래피 기술을 이용해, 살아있는 슈퍼 박테리아의 항균 및 항바이오필름 활성을 실시간으로 확인했다. 

항바이오필름(anti-biofilm)은 미생물이 생성하는 바이오필름을 억제하거나 제거하는 효과를 말한다. 바이오필름은 항생제나 항균제에 대한 저항성을 증가시켜 감염 치료를 어렵게 하기 때문에, 이를 무력화시키는 항바이오필름 효과가 중요성을 갖게 된다.

연구팀은 홀로그램 기술을 바탕으로 3차원 이미지를 생성하고, 이를 통해 거머리에서 유래한 천연 항생물질 ‘히루니핀 2(Hirunipin 2)’를 발굴했다. 또한, 이 물질의 항균 및 항바이오필름 효과를 검증해 새로운 내성균 치료제로서 가능성이 있다는 사실을 입증했다.

 

19개 후보 물질 중 최종 1개 발굴

이번 연구에서 사용한 3차원 홀로토모그래피 기술은 기존의 한계를 극복하는 새로운 방법으로 시도됐다. 3차원 홀로토모그래피는 박테리아를 추적해 항균 메커니즘을 분석하는 이미징 기법으로, 한 번의 실험에서 단일 물질에 대한 실시간 분석만 가능하다는 한계가 있었다.

그러나 이번 연구에서는 다량의 샘플을 동시에 분석할 수 있는 ODT-HTS(High-Throughput Screening) 기술을 도입했다. 이로써 신규 항생물질 발굴부터 항균 효과 검증까지 실시간 이미징 정량 분석을 활용했다. 특히, 항바이오필름 효과까지 실시간으로 분석해, 슈퍼 박테리아에 대한 작용 기전을 폭넓게 규명했다.

연구팀은 약용 참거머리의 침샘 전사체 DB를 분석하여, 항균 펩타이드의 구조 안정성, 항균 및 항염증 특성 등을 평가한 결과, 총 19개의 신규 천연 항생물질 후보를 발굴했다. 이들 후보 물질 중 ODT-HTS 분석을 통해 실제 항균 효과를 입증한 3개의 최종 후보를 선별한 다음, 항균 및 항바이오필름 활성 정도를 추가로 확인한 결과 최종적으로 ‘히루니핀 2’가 발굴됐다.

KBSI 이성수 박사는 “이번 연구는 국내 천연자원 DB와 국산 3차원 홀로토모그래피 기술을 결합해 내성균 치료제 개발 가능성을 제시하는 독창적 연구”라며 “향후 신규 항생제 개발 및 슈퍼 박테리아 연구에 폭넓게 활용될 수 있을 것”이라고 밝혔다.

이번 연구는 <어드밴스드 사이언스(Advanced Science)> 온라인판에 지난 13일(목) 게재된 바 있다. 

논문명 : 신규 거머리 항균 펩타이드, 히루니핀: 광학 회절 토모그래피를 이용한 항균 및 항바이오필름 메커니즘의 실시간 3D 모니터링(Novel Leech Antimicrobial Peptides, Hirunipins: Real-Time 3D Monitoring of Antimicrobial and Antibiofilm Mechanisms Using Optical Diffraction Tomography)