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노화를 늦추는 단백질에 대해 들어본 적이 있는가? 1997년 미국 텍사스 대학에 의해 발견된 효소 ‘클로토(Klotho)’에 관한 이야기다. 체내 클로토 단백질 수치가 증가하면 노화에 따른 신체적, 인지적 건강이 모두 개선된다는 연구 결과가 최근 제기됐다. 

 

노화를 늦추는 단백질

나이가 들어감에 따라 근육량과 골밀도가 감소하는 것은 자연스러운 현상이다. 이 때문에 노화가 진행되면 일상생활 중 단순한 넘어짐이 심각한 부상으로 이어질 위험이 생긴다. 

인지적 기능에 있어서도 마찬가지다. 뇌의 신경세포(뉴런)는 점진적으로 퇴화하고, 서로 연결돼 있던 시냅스가 끊어진다. 시냅스는 뇌에서 신호 및 정보 전달의 주축이기 때문에, 시냅스가 끊어지기 시작하면 기억력이 떨어지거나 생각하는 속도가 느려질 수 있다. 알츠하이머나 파킨슨과 같은 신경퇴행성 질환 위험이 증가하는 메커니즘이기도 하다.

인구 고령화는 전 세계가 비슷하게 맞이하고 있는 숙제다. 특히 우리나라를 비롯해 일부 국가에서는 고령화로 인한 사회적 문제를 예방·해결하는 것이 주요 과제로 여겨지고 있다.

스페인 바르셀로나 자치대학교(UAB)의 신경과학 연구소(INc-UAB)가 주도한 국제 연구에서는, 쥐 모델에서 ‘클로토 단백질(s-KL) 수치’가 증가할 경우의 이점을 보고하고 있다. 노화로 인해 발생한 신체적, 인지적 저하가 개선된다는 것이 핵심이다.

‘클로토(Klotho)’는 인간의 KL 유전자에 의해 생성되는 효소의 일종이다. 이 단백질은 ‘항노화 호르몬’ 또는 ‘장수 단백질’이라는 이름으로 불리며 ‘노화를 늦추는 단백질’로 주목받고 있다. 클로토 단백질은 체내에서 다양한 호르몬을 활성화시키고, 인슐린 민감성을 높이는 기능을 한다. 특히 인슐린 민감성은 혈당 조절과 밀접한 관계가 있는 요인으로, 당뇨 예방 및 관리에 중요하다.

보통은 나이가 들면서 클로토 단백질의 양도 줄어드는 것으로 알려져 있다. 하지만 인위적인 투여를 통해 그 양을 늘릴 수 있다는 점도 확인된 바 있다. 늙은 원숭이에게 클로토 단백질을 인위적으로 투여했을 때, 인지 기능이 향상됐다는 연구 결과도 있다. 

 

클로토 단백질 투여 효과

INc-UAB 연구팀이 수행한 이번 연구도 맥락 면에서는 비슷하다. 연구팀은 클로토 단백질이 신경퇴행성 질환을 치료하는 데 잠재력이 있다는 기존의 연구 결과를 토대로, 오랜 기간에 걸쳐 클로토 단백질을 연구해왔다고 밝혔다. 

이번 연구는 노화와 관련된 다양한 지표들을 조사해, 클로토 단백질이 노화를 늦추는 단백질로서 구체적으로 어떤 기능을 하는지, ‘건강한 노화’에 도움이 되는지를 알아보는 데 목표를 두었다.

연구팀은 쥐 모델에게 클로토 단백질을 투여하고, 그 전에 비해 개선된 부분들을 확인했다. 먼저 투여 후 수명이 15~20% 더 늘었고, 신체 활동 능력이 향상됐다. 또한, 근섬유 하나하나가 더 튼튼하고 커졌으며, 근육 조직이 딱딱해져 유연성이 떨어지는 ‘근섬유화’ 현상이 적게 나타났다. 즉, 근육의 힘과 유연성이 모두 향상됐다는 의미다.

암컷 쥐의 경우 뼈 건강이 개선되는 효과가 두드러졌다. 특히 뼈 내부 구조가 더 잘 보존됐다. 이는 골다공증 위험을 줄이는 요인이라 볼 수 있다. 근육 감소와 뼈 약화는 노화에 따른 대표적인 증상이다. 이를 개선하는 효과를 나타냄으로써, 노화를 늦추는 단백질로서 기능을 증명한 셈이다.

마지막으로, 뇌에서는 클로토 단백질 투여 이후 해마(Hippocampus)에서 변화가 돋보였다. 새로운 신경세포 생성이 촉진됐으며, 뇌내 면역 활동이 증가하는 것으로 나타났다. 이는 인지적 건강 측면에서 분명한 이점이 될 수 있음을 보여준다.

 

‘스스로 생성하는 방법’ 연구

노화를 늦추는 단백질로서 클로토의 이점은 상당 부분 입증된 것으로 보인다. 다만, 핵심은 지속성이다. 자연 상태에서 클로토 단백질은 노화와 함께 점차 줄어든다. 그렇다고 해서 지속적으로 투여 시술을 받기에는 현실적인 어려움이 따를 수밖에 없다.

이에 연구팀은 ‘바이러스 벡터 치료법’을 활용할 수 있는지 그 가능성도 함께 점검했다. 바이러스 벡터 치료법이란, 특정 단백질을 암호화하는 유전자를 세포에 도입해, 세포가 스스로 해당 단백질을 만들어낼 수 있도록 하는 치료법이다. 쥐의 정맥에 벡터를 주사함으로써, 뇌세포에서 클로토 단백질을 생성할 수 있다는 것을 확인했다.

연구팀은 “정맥을 통해 투여함으로써 뇌에 도달할 수 있는 바이러스 벡터가 개발돼, 인간에게 안전하게 적용하는 것도 더 쉬워질 것”이라며 “약물을 직접 주사하는 방식로 클로토 단백질을 투여하는 방법도 있지만, 이는 전달 효율성 면에서 여전히 연구가 필요하다”라고 전했다.

INc-UAB 연구팀은 이미 클로토 단백질을 활용한 인지 기능 장애 치료에 대해 특허를 보유하고 있다. 이번 연구 이후에도 관련된 특허 3건을 새롭게 출원한 바 있다. 뼈 및 근육 기능 치료, 수명 연장을 위한 치료법 등에서 클로토 단백질 사용을 보호하는 내용의 특허다. 연구팀은 이를 토대로 고령화 사회에서 삶의 질을 향상시키는 데 기여할 수 있는 연구를 계속하겠다는 입장이다.

 

'파킨슨병'은 몸의 운동 기능에 장애가 발생하는 질환으로, 치매와 함께 대표적인 신경퇴행성 질환으로 꼽힌다. 알파-시누클레인(α-synuclein) 단백질이 뇌세포 내에서 비정상적으로 응집돼 신경세포를 손상시키는 것이 원인으로 알려져 있다. 

카이스트(KAIST) 연구진이 파킨슨병의 핵심 병리 중 하나인 신경염증 조절에 있어 RNA 편집(RNA Editing)이 중요한 역할을 한다는 사실을 세계 최초로 밝혀냈다. 이는 파킨슨병 치료에 있어서도 새로운 전략을 제시하는 근거가 될 것으로 기대된다.

 

교세포 염증 반응 분석

카이스트 뇌인지과학과 최민이 교수 연구팀은 영국 UCL 국립신경전문병원 연구소 및 프랜시스 크릭 연구소와의 공동 연구를 진행했다. 연구 대상은 ‘교세포(Astrocyte)’다. 이들은 뇌에 손상이 발생하거나 이상이 생겼을 때, 이를 보호하고자 염증 반응을 일으키는 역할을 한다. 

연구팀은 이 염증 반응에서 RNA 편집 효소인 '에이다원(ADAR1)'이 면역 반응을 조절하는 중요한 역할을 한다는 것을 밝혀냈다. 또한, ADAR1이 파킨슨병의 병리 진행에 핵심적인 역할을 한다는 사실도 입증했다.

최민이 교수 연구팀은 뇌 면역세포의 염증반응을 알아보기 위한 실험을 진행했다. 먼저 파킨슨 환자에게서 유래한 줄기세포를 이용해, 뇌의 신경세포를 돕는 교세포와 신경세포로 구성된 세포 모델을 만들었다. 그런 다음, 파킨슨병의 원인으로 알려진 알파-시누클레인(α-synuclein) 응집체를 처리하고, 뇌 면역세포의 염증 반응이 어떻게 이루어지는지를 분석했다. 

 

ADAR1의 RNA 편집 활동

그 결과, 알파-시누클레인 응집체 초기 병리형태인 알파시뉴클레인 단량체(oligomer)가 교세포 내 세포가 위험을 감지하는 센서처럼 작동하는 통로(Toll-like receptor, TLR) 경로와 ‘인터페론 반응 경로’를 활성화한다는 것을 확인했다. TRL 경로가 위험을 감지하고, 인터페론을 방출해 바이러스나 병원균과 싸우도록 한다는 것이다. 

연구팀은 이 과정에서 RNA 편집 효소인 ADAR1이 발현한다는 것, 그리고 기능과 구조 등 단백질 성질이 바뀌는 아이소폼으로 변형되는 것을 확인했다. 

특히, ADAR1은 바이러스 감염시 면역 반응 조절 기능을 한다. 이때 RNA의 편집 활동을 통해 ‘A(아데노신)’를 ‘I(이노신)’으로 바꾸는, 일종의 유전자 명령 수정 작업인 ‘A-to-I RNA 편집’이 일어난다. 

연구팀은 이 과정에서 정상적인 상황과 달리 RNA 편집 활동이 염증을 일으키는 유전자들에 비정상적으로 집중되어 있다는 걸 발견했다. 이 현상은 환자 유래 줄기세포 분화 신경세포에서뿐만 아니라 실제 파킨슨병 환자 뇌의 부검 조직에서도 동일하게 관찰되었다. 

 

파킨슨병 치료의 전환점 제시

이는 RNA 편집의 이상 조절이 교세포의 만성 염증 반응을 유도하고, 결과적으로 신경세포 독성과 병리 진행으로 이어질 수 있음을 직접적으로 입증한 것이다.

이번 연구는 신경 면역 세포인 교세포 내 RNA 편집 조절이 신경염증 반응의 핵심 기전이라는 사실을 새롭게 밝혔다는 데 의의가 크다. 특히 ADAR1이 파킨슨병 치료의 새로운 타깃 유전자로 작용할 수 있다는 가능성을 제시했다는 점에서 주목받을 만하다. 

또한, 환자 맞춤형 유도 줄기세포 기반의 정밀의학적 뇌 질환 모델을 통해 실제 환자의 병리 특성을 반영한 점도 포인트다.

최민이 교수는 “이번 연구는 단백질 응집으로 인한 염증 반응의 조절자가 RNA 편집이라는 새로운 층위에서 작동함을 입증한 것으로, 기존의 파킨슨병 치료 접근과는 전혀 다른 치료 전략을 제시할 수 있다”고 밝혔다. 최 교수는 이어 RNA 편집 기술을 통해 파킨슨병 치료제를 비롯한 신경염증 치료제를 개발하는 데 있어 중요한 전환점이 될 수 있을 거라고 강조했다.

이번 연구에는 최민이 교수가 제1 저자로 참여했으며 <사이언스 어드밴스(Science Advances)>에 4월 11일 게재됐다.

 

‘미토콘드리아’는 대부분의 세포 안에 존재하는 소기관으로, 세포마다 여러 개가 존재한다. 이들은  세포가 필요로 하는 에너지 생성을 비롯해 세포의 호흡, 대사 조절 등 중요한 역할을 담당한다. 

특히 뇌 신경세포(뉴런)의 경우, 다른 세포에 회복이 까다롭기 때문에 미토콘드리아의 기능이 저하되지 않도록 하는 것이 중요하다. 뇌 신경세포의 미토콘드리아 기능 저하는 곧 세포 손상을 의미한다. 이는 파킨슨병, 알츠하이머병 같은 ‘신경퇴행성 질환’의 기본 메커니즘이다. 

파킨슨병은 운동기능을 조절하는 뇌 신경세포가 퇴행하는 질환이다. 여타의 신경퇴행성 질환이 그렇듯, 파킨슨병 역시 발병 후 진행되는 퇴행을 멈출 수는 없다. 따라서 뇌 건강을 지키기 위해서는 미토콘드리아의 기능 유지를 중요하게 봐야 한다.

플로리다 인터내셔널 대학의 연구진은 십수 년간 파킨슨병을 연구해왔다. 이들은 세포에 에너지를 공급하는 미토콘드리아의 역할에 중점을 두고 연구 및 조사를 진행해왔다. 글로벌 미디어 ‘더 컨버세이션(The Conversation)’에 게재된 이들의 연구 내용을 재구성하여 전한다.

 

미토콘드리아의 역동성과 신경퇴행

미토콘드리아는 기본적으로 매우 역동적이다. 크기와 수, 위치를 지속적으로 변화시키며, 세포가 필요로 하는 것들을 충족시키기 위해 움직인다. 미토콘드리아가 얼마나 활발하게 움직이는지에 따라 해당 세포의 건강이 좌우된다고 해도 과언이 아니다.

우리 몸 속의 세포는 일종의 ‘공장’과 같다. 원활하게 기능을 수행하기 위해서는 서로 긴밀한 협력이 필요하다. 세포들은 저마다의 역할을 수행하는 과정에서 유기적으로 연결된다. 따라서 어느 한 세포의 미토콘드리아 손상은 자칫 전체 시스템에 영향을 미치는 ‘도미노 효과’를 일으킬 수도 있다. 

소수의 미토콘드리아에서 발생한 문제가 집합적 기능 장애를 일으킬 수 있고, 나아가 세포 사멸까지 유발할 수 있다는 것이다.

최근 연구 결과, 미토콘드리아 단위에서 발생한 문제가 파킨슨병을 포함한 신경퇴행성 질환과 연관돼 있음이 알려졌다. 신경퇴행의 원인으로 지목되는 독성 단백질 등이 미토콘드리아의 기능 수행을 방해한다는 것이다.

미토콘드리아의 역동성이 저하되면 세포 내 청소 및 노폐물 재활용 과정에 문제가 생긴다. 이 과정이 지속되면 세포 내부에는 유해한 덩어리가 형성되며, 독성 단백질이 축적되는 결과를 낳는다.

 

미토콘드리아의 ‘과도한 분열’도 문제

플로리다 인터내셔널 대학 연구팀은 미토콘드리아의 역동성을 회복할 수 있다면, 신경세포의 기능 장애를 막을 수 있고, 나아가 세포 사멸을 예방할 수 있다는 가설을 세웠다. 즉, ‘미토콘드리아의 손상된 역동성을 회복할 수 있느냐’가 중점이다.

연구팀은 미토콘드리아 역동성 조절의 핵심인  ‘다이나민 관련 단백질 1(Dynamin-related protein 1, 이하 Drp 1)’에 주목했다. Drp 1은 세포 내에 자연스럽게 존재하는 풍부한 단백질이다. 이들은 미토콘드리아가 활발한 이동성과 기능 수행을 위해 더 작은 크기로 분열할 때 영향을 미치는 것으로 확인됐다. 

미토콘드리아는 기본적으로 스스로 분열하며 역동성과 기능성을 유지한다. 하지만 연구팀은 Drp 1의 활동이 지나치게 많을 경우, 미토콘드리아의 과도한 분열을 유발할 수 있다는 점을 확인했다. 과도한 분열로 인해 ‘조각난(불완전한) 미토콘드리아’가 만들어지고, 오히려 제 기능을 수행하지 못하도록 방해한다.

 

Drp 1 단백질에 주목하다

연구팀은 쥐 실험 등을 통해 파킨슨병 관련 연구를 진행했다. 그 결과 파킨슨병을 유발하는 독성 물질들이 필요 이상의 분열을 유도해 ‘조각난 미토콘드리아’를 만든다는 것을 발견했다. 이렇게 되면 결과적으로 독성 단백질이 축적되는 것과 같은 상황을 초래한다.

이에 연구팀은 Drp 1의 작용을 줄이면서 쥐의 움직임 변화를 관찰했다. 그 결과 Drp 1의 활동이 줄어들면 미토콘드리아가 정상 기능을 회복한다는 사실을 발견했다. 이들은 최근 지속적인 연구를 통해 Drp 1을 표적으로 할 때의 또다른 유의미한 포인트가 있다는 점을 발견했다. 

파킨슨병을 유발하는 것으로 알려진 중금속 ‘망간(Mn)’에 신경세포를 노출시켰을 때, 망간이 미토콘드리아 자체보다 세포 내 재활용 시스템에 영향을 미친다는 점을 발견한 것이다. 망간은 세포의 시스템을 손상시켜 독성 단백질 축적을 초래했고, 미토콘드리아가 기능 저하를 일으킬 때까지 이어졌다. 

그러나 Drp 1을 억제하자 손상된 재활용 시스템이 다시 작동하기 시작했다. 망간이 존재하고 있음에도 불구하고 독성 단백질을 정화해낼 수 있었던 것이다. 연구팀은 이러한 성과를 바탕으로 Drp 1의 작용을 억제하는 것이 신경세포 퇴행을 예방할 수 있다는 결론을 내렸다.

연구팀은 그 결과를 국제 학술지 「분자 신경퇴화(Molecular Neurodegeneration)」에 게재했으며, Drp 1을 표적화할 수 있는 물질을 미국 식품의약국(FDA)으로부터 일부 승인받았다. 현재는 파킨슨병 치료를 위한 잠재적 물질로 연구 및 실험을 진행 중이다.