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알츠하이머를 비롯한 치매는 현재 인류가 정복하지 못했다고 알려진 질환 중 하나다. 현재 사용 가능한 약물은 질환이 본격적으로 진행되기 전 경미한 수준에서만 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 다방면으로 치료제 개발 연구가 이루어지고 있지만, 아직 이렇다 할 성과가 발표된 바는 없다. 스페인 바르셀로나 대학의 한 연구팀이 최근 또 다른 알츠하이머 치료제 후보를 개발해 발표했다.

 

뇌 신경계 염증에 주목

<ACS 약리학 및 전이 과학(ACS Pharmacology & Translational Science)> 저널에 지난 1월 게재된 연구에 따르면, 바르셀로나 대학 연구팀이 개발한 신약은 신경세포를 보호하고 염증을 줄이는 데 효과가 있는 것으로 알려졌다.

연구팀은 알츠하이머를 유발하고 진행시키는 신경계 염증에 주목한 접근법으로 약 7년에 걸쳐 알츠하이머 치료제에 대한 연구 및 개발을 진행해왔다. 이는 뇌의 아밀로이드 베타 단백질과 타우 단백질의 축적 및 플라크 형성에 주목해왔던 기존의 방법들과는 다른 접근법이다.

바르셀로나 연구팀이 개발한 새로운 화합물은 ‘가용성 에폭사이드 가수분해효소(sEH) 억제제’다. sEH는 염증 및 통증 반응, 지방산 대사 등에 관여하는 효소다. 연구팀은 “sEH 효소의 분비를 억제하면 내인성 항염제인 ‘에폭시에이코사트리엔산(EET)’ 수치가 증가해 신경계 염증을 줄이고 신경세포 보호를 촉진할 수 있다”라고 설명했다.

 

EET 증가를 통한 신경계 보호 효과

연구팀이 개발한 알츠하이머 치료제 후보의 효능을 검증하기 위해, 두 가지 유형의 알츠하이머가 유발된 쥐 모델을 사용했다. 연구팀은 “두 모델 모두에서 신경세포 보호 효과를 확인할 수 있었으며, 공간 기억과 작업 기억이 향상되는 결과도 나타났다”라고 설명했다.

연구팀은 이와 같은 신경계 보호 효과가 EET의 증가로 인한 것이라고 설명했다. EET는 오메가 6 지방산 계열의 아라키돈산(AA)에서 유래하는 에폭사이드 지방산의 일종으로, 뇌 혈류 개선 및 뇌 건강 유지에 기여한다. sEH 효소를 억제함으로써 EET 수치를 증가시키는 것이 연구팀이 개발한 알츠하이머 치료제 후보 물질의 핵심 메커니즘인 셈이다.

 

미국 제약회사에서 연구 속행 중

바르셀로나 대학 연구팀이 개발한 신약 후보 물질은 동시에 여러 군데의 염증 경로에 영향을 미친다는 점을 강점으로 내세운다. 이를 통해 뇌의 여러 영역에 걸쳐 진행되는 알츠하이머의 증상을 개선할 수 있는 가능성을 가졌다는 것이 연구팀의 설명이다.

한편, 연구팀은 sEH 억제 방식의 알츠하이머 치료제 후보 물질이 질환의 진행을 막을 뿐만 아니라, 지속적인 효과가 있다는 점도 강조했다. 쥐 모델을 대상으로 실험한 이후, 해당 쥐들은 약물 투여를 중단했지만, 한 달이 지나도록 인지능력 향상 효과가 유지됐다.

연구팀은 이에 대해 신경망의 무결성과 수상돌기 숫자가 보존됐다는 것을 확인했으며, 이는 증상 완화와 함께 알츠하이머의 진행을 멈출 수도 있다는 의미라고 설명했다.

바르셀로나 연구팀이 개발한 알츠하이머 치료제 후보는 여러 가지 면에서 주목할 만한 성과를 거뒀지만, 앞으로도 갈 길이 멀다. 연구팀은 초기 연구와 전임상시험, 그리고 실제 임상시험, 마지막으로 보건 당국의 승인까지 아직 많은 관문이 남아있다는 점을 강조했다. 앞으로도 적지 않은 시간과 비용이 투입돼야 한다는 의미다.

연구팀은 현재 이 신약 후보 물질의 라이선스를 미국의 한 제약회사가 가져갔다고 밝혔다. 연구팀 소속의 연구원 일부가 해당 회사에 합류해 프로젝트를 진행시키는 중이라고도 알렸다.

 

한-미 공동연구팀이 알츠하이머의 원인이 되는 ‘타우 단백질’ 제거 메커니즘을 발견했다. 이번 성과를 바탕으로 알츠하이머 예방 및 치료를 위한 약제 개발에 또 한 번의 진전이 있을 것으로 기대된다.

한국생명공학연구원 마이크로바이옴융합연구센터 이정수 박사 연구팀은 한국과학기술연구원 류훈 박사 연구팀, 미국 보스턴 의과대학 이정희 교수 연구팀과 함께 이번 연구를 진행했다. 연구 결과는 신경병리학 분야 국제 저널 「악타 뉴로파솔로지카(Acta Neuropathologica)」 온라인 판에 지난 9월 24일자로 게재된 바 있다.

 

전 세계적 과제, 알츠하이머

알츠하이머는 치매에서 가장 흔한 유형으로 꼽힌다. 뇌의 신경세포가 점진적으로 파괴되며 인지 기능이 저하돼 가는 질환이다. 건강보험심사평가원 통계에 따르면 알츠하이머 환자 수는 2023년 기준 약 62만5천여 명이다. 5년 전인 2019년에 약 49만5천여 명이었던 것에 비하면 가파른 증가세를 보이고 있다. 고령화와 함께 발병 사례도 지속적으로 증가하고 있음을 보여준다.

알츠하이머는 진행 속도를 늦추는 방법만 알려져 있을 뿐 명확한 치료제가 없는 상황이다. 이 때문에 환자 수가 증가할수록 요양급여 비용도 빠르게 증가해 사회적 문제가 되고 있다. 향후 고령화와 함께 환자 수가 증가하는 만큼, 사회적 부담 또한 가중될 것으로 전망된다. 

이는 전 세계적으로도 비슷한 추세를 보인다. 세계보건기구(WHO)에 따르면 현재 전 세계 알츠하이머 환자는 약 5천만 명 이상이다. 특히 65세 이상 인구에서 알츠하이머 유병률이 급격히 늘어나는 경향이 있다. 고령화 여부와 무관하게 평균 수명이 늘어나고 있다는 점을 감안하면, 국가를 가리지 않고 치료제 개발에 적극적으로 협력하는 이유는 충분히 설명이 된다.

 

손상 단백질 제거하는 단백질 VCP

한-미 공동연구팀이 주목한 것은 ‘발로신 함유 단백질(Valosin-Containing Protein, 이하 VCP)’이다. VCP는 손상된 단백질을 제거하는 자가포식(Autophagy) 과정을 통해 ‘단백질 항상성’을 유지하는 역할을 한다. 이는 즉, VCP가 분해 대상이 되는 단백질을 인식할 수 있다는 것을 의미한다.

VCP는 자가포식 과정을 통해 세포가 손상된 요소를 제거하고 그로부터 얻은 에너지를 재활용할 수 있게 한다. 이로써 세포의 항상성을 유지하고 세포가 제 기능을 건강하게 수행할 수 있도록 한다.

타우 단백질은 본래 신경 세포의 안정성을 유지하는 데 기여한다. 하지만 비정상적으로 응집될 경우 신경 세포의 기능을 방해하고 세포의 사멸을 유도하는 등 해로운 영향을 끼친다. 따라서 VCP의 판단 기준에서 축적된 타우 단백질은 명백한 제거 대상이 된다.

공동연구팀은 쥐와 제브라피쉬 동물 모델 실험을 통해 알츠하이머의 원인이 되는 ‘타우 단백질’과 VCP의 발현 사이에 반비례 관계가 나타난다는 점을 확인했다. 즉, VCP 발현이 증가하면 타우 단백질 응집이 감소하고, VCP 발현이 감소하면 타우 단백질 축적이 비정상적으로 증가한다는 것이다. 

공동연구팀은 단백질 발현 조절을 통해 VCP를 증가시키면 자가포식이 활성화되며 타우 단백질이 제거되는 것을 확인했다. 이때 알츠하이머가 유도된 쥐 모델은 인지 기능 저하로 인해 나타났던 행동까지 개선되는 모습을 보였다. 또한, 연구팀은 알츠하이머 환자의 뇌 조직에서도 VCP와 타우 단백질이 반비례 관계에 있음을 임상적으로 확인했다고 전했다. 

 

알츠하이머 치료제 개발, 뚜렷한 진전

VCP는 본래 희귀질환인 다기관 단백질 질환(MultiSystem Proteopathy)과 관련이 있었다. 여러 장기의 세포에서 비정상적인 단백질 응집이 발생해 근육 약화, 운동 기능 저하, 인지 기능 저하 등 전신다발성 기능 저하를 초래하는 질환이다. 기존 연구를 통해 이 질환이 VCP의 결핍 또는 기능 이상으로 인해 발생한다는 점이 알려져 있었다. 

알츠하이머 역시 비정상적인 단백질 응집으로 인해 발생하는 것으로, VCP를 통해 제거할 수 있을 거라는 예상이 있었다. 하지만 최근까지는 그 구체적인 메커니즘이나 효과가 발표된 적이 없었다. 이번 연구는 VCP에 타우 단백질 응집을 제거하는 효능이 있음을 밝혀낸 것으로, 향후 VCP가 알츠하이머 치료제 개발에 있어 중요한 역할을 할 수 있다는 가능성이 한층 뚜렷해졌다.

이번 연구의 책임자인 한국생명공학연구원 이정수 박사는 “아직 명확한 치료제가 없는 알츠하이머 등 타우 관련 퇴행성 뇌질환의 치료에 새로운 접근법을 제시한 연구”라며 “다양한 퇴행성 뇌질환 치료제를 개발하는 데 큰 기여를 할 것”이라고 전했다.

미국 소재의 글로벌 제약사 일라이릴리(Eli Lilly)의 신약 ‘도나네맙(Donanemab)’이 미국 식품의약국(Food and Drug Administration, FDA)으로부터 현지 시간 2일 승인을 받았다. 지난 해 임상시험 데이터가 불충분하다는 이유로 승인이 거부됐으며, 올해 3월에도 부작용 등의 사유로 승인이 유보된 끝에 최종적으로 승인을 받아냈다.

도나네맙의 승인을 지연시킨 부작용은 뇌 부종과 뇌출혈이었다. 임상 시험 과정에서 환자 약 4분의 1이 뇌 부종을, 3분의 1이 뇌출혈을 일으킨 바 있다. 이에 FDA는 외부 자문위원회를 통해 도나네맙의 안전성과 효능에 대해 논의하기로 했다. 

독립 전문가 11명으로 구성된 FDA 자문위원회는 이러한 부작용들이 대부분 경미한 수준이었고, 부작용에 비해 기대할 수 있는 이익이 더욱 크다고 판단하여 만장일치로 승인을 권고했다. 이에 따라 최종적으로 현지 시간 2일 FDA 승인이 확정됐다.

이로써 도나네맙은 작년 7월 FDA 승인을 받아 상업화를 시작한 ‘레카네맙’에 이어 새로운 알츠하이머 치료제로 시장에 진입할 수 있게 됐다. 미국 내에서는 ‘키순라(Kisunla)’라는 브랜드명으로 판매될 예정이다. 

알츠하이머는 뇌 신경세포에 ‘아밀로이드 베타’ 단백질이 쌓이면서 뇌 신경세포가 서서히 죽어가는 퇴행성 질환이다. 도나네맙은 아밀로이드 베타 단백질의 응집을 억제함으로써 뇌 신경세포의 퇴행을 늦추는 방식으로 작용한다. 

도나네맙은 알츠하이머 초기를 진단 받은 환자 1,700여 명을 대상으로 진행된 임상 3상 시험에서 약 35%의 인지능력 저하 효과를 확인했다. 기존 레카네맙이 격주로 투여해야 했던 것과 달리, 한 달에 한 번만 투여하면 된다는 것도 장점이다.

한편 기존 치료제였던 레카네맙은 미국 바이오젠(Biogen)과 일본 에자이(Eisai)가 공동 개발한 것으로 현재 ‘레켐비’라는 브랜드명으로 판매되고 있다. 레카네맙은 아밀로이드 베타 단백질의 응집체에 선택적으로 결합해 이를 제거함으로써 알츠하이머의 진행을 늦추는 원리로 작용한다.

레켐비는 올해 5월 ‘레켐비주’라는 이름으로 국내에도 도입됐다. 경도 인지 장애 또는 경증 알츠하이머 환자 치료에 있어 안전성과 효과가 확인돼 도입이 결정됐다. 레켐비가 작년 하반기 정식 승인된 이후 민간 보험지급 거부 등 사례가 있었던 것을 참조하여, 건강보험심사평가원과 미리 안전성 및 유효성 심사 결과를 공유한 바 있다.

알츠하이머 협회에 따르면 미국에서 65세 이상 연령대에서 약 11%가 알츠하이머 환자로 추산되며, 미국 내 사망 원인 중에서도 5위로 꼽힌다. 현재 미국 내 약 700만 명이 알츠하이머 증세를 보이고 있으며, 2050년까지 알츠하이머 환자가 약 1,300만 명까지 증가할 것으로 예상하고 있다. 

우리나라에서도 동향은 비슷하다. 중앙치매센터에 따르면 2022년 기준 65세 이상 연령대에서 추정되는 치매 환자 수는 약 93만 명으로, 65세 이상 인구 중 약 10.4%에 해당한다. 이들 중 알츠하이머 치매가 약 76%로 대부분을 차지했으며, 앞으로도 환자 수는 지속적으로 증가할 것으로 추정되고 있다.