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암 세포는 어떤 면에서 보면 바이러스와 같다. 치료에 노출됐을 때 세포 중 일부가 생존하고 증식하면서 저항성을 갖게 되는 경우가 있기 때문이다. 특정 약물을 회피하거나 세포 성장 경로를 비틀어 약물에 의한 영향을 회피하는 등 치료 과정을 회피하는 종류도 있지만 이 또한 암 세포의 진화 결과라 할 수 있다. 

미국 애리조나 주립대학의 연구팀은 국제적 협력을 토대로 ‘새로운 암 정복 전략’을 탐구하고 있다. 이는 농업에서 해충을 관리하는 전략을 기반으로 암 세포를 관리하는 방법론이다. 세계보건기구(WHO)에서도 ‘해충 관리에서 얻은 정보를 바탕으로 암 연구 및 암 치료의 새로운 길이 열리고 있다’라고 언급한 바 있다. 미국 암 학회(AACR)에서 발행하는 학술지 「Cancer Research」에 게재된 10가지 원칙을 살펴본다.

환경에 맞게 ‘진화’하는 암 세포

우선 기본적인 목적에 차이가 있다는 것을 분명히 하고 넘어가야 할 것 같다. 이 방법은 기본적으로 ‘완치 가능성이 낮은 경우, 완전한 근절이 아닌 만성질환 수준으로 암을 관리하는 것’에 중점을 둔다. 즉, 기존의 암 치료법을 대체하는 것이 아닌, 다른 방향에서의 접근이다. 약물에 대한 내성을 제어함으로써 환자들의 생존율을 개선하는 것이 목적이다.

이 방법론에 대한 연구는 ‘암 세포의 약물 저항’에 뿌리를 두고 있다. 1900년대 중반에 기존의 암 치료제에 저항성을 가진 암 세포가 발견됐다. 일부 저항성 세포가 생존하면서 다시 암이 재발하는 결과로 이어진 것이다. 이후 암 세포의 저항성을 초점에 둔 접근법과 치료 전략이 학계에서 중요한 화두 중 하나가 됐다. 

암 세포의 저항성은 ‘생물의 진화 과정’과 맥락이 같다. 어떤 환경에서 살아남기에 더욱 적합한 쪽만 남고 나머지는 도태되는 것이 진화의 과정이다. 이처럼 암 세포 역시 특정 약물에 저항성을 가진 개체가 생존하게 된다. 시간이 지나면서 저항성을 가진 암 세포가 지배적인 종류가 되며, 이에 따라 기존의 약물은 효력을 잃어가게 된다.

연구팀은 암 세포가 약물에 내성을 갖추며 진화한다는 관점으로 접근했다. 이에 따라 농업에서 해충을 관리하기 위한 기술적 방법들을 살펴보았다. 생물학적, 화학적, 기계적 통제방법을 합쳐 ‘지속가능한 관리’를 추구하는 방식을 토대로 암 연구 및 치료법을 혁신하고자 했다.

해충 관리법에서 응용한 ‘적응 치료’ 전략

해충 관리법을 토대로 수립한 암 치료 전략은 다음과 같다. ▲첫째. 환자의 치료 환경을 점검하고, ‘암 세포 성장에 불리한 조건’이 되도록 함으로써 예방을 최우선으로 한다. ▲둘째. 체액이나 혈액을 채취해 검사하는 ‘액체 생검’을 적용해, 종양의 진행 상황 및 저항성 지표를 실시간 추적할 수 있도록 한다.

▲셋째. 특정 약물의 임계치를 엄격하게 확인하고 반드시 필요할 때만 사용하도록 한다. ▲넷째. 종양의 반응에 따라 치료법을 바꾸고 약물 용량을 조정함으로써 장기적으로 ‘통제’할 수 있는 상태를 유지한다.

▲다섯째. 환자에게 가해지는 영향을 최소화하기 위해 부작용이 적고 독성이 낮은 치료법을 선택한다. ▲여섯째. 수술 및 면역요법 등을 총동원해 독성 약물에 대한 의존도를 최소화하는 비화학적 접근을 전제로 한다. 

▲일곱째. 암 세포의 저항성을 최대한 늦추기 위해, 약물은 가능한 한 가장 적은 용량을 사용한다. ▲여덟째. 약물은 작용 기전에 따라 분류하고, 유사한 기전을 가진 약물은 반복 사용하지 않도록 조절한다. 

▲아홉째. 질병의 완전한 근절보다 ‘생존과 삶의 질 향상’에 초점을 맞춘다. ▲열째. 예측 모델을 사용해 종양의 패턴을 예측하고, 그에 따라 치료 계획을 정교하게 조정한다. 연구팀에 따르면 현재 일부 임상의들은 이 전략을 ‘적응 치료(adaptive therapy)’에 적용하고 있다. 

이러한 접근법은 단일 약물 또는 여러 종류의 약물을 주로 사용할 경우 발생할 수 있는 내성이나 저항성을 극복하기 위한 방법이다. 연구팀은 이러한 접근법의 임상시험을 위해, 여러 가지 치료 방법이 있지만 병기가 진행될수록 경과가 좋지 않은 대장암이 적합하다고 언급했다.

개인 맞춤형 의료와 발맞출 수 있을 것

당장은 넘어야 할 산이 많지만, 연구팀은 이러한 접근법이 큰 잠재력을 가지고 있다고 기대한다. 그들은 ‘개인 맞춤형 의료’가 발전하고 있는 지금이 적기라고 이야기한다. 10가지 원칙 중 지속적인 액체 생검 및 유전자 프로파일링이 개인 맞춤형 의료와 맥락을 같이 한다는 설명이다.

반복되는 검사 및 분석은 체액 내 암 바이오마커를 실시간에 가깝게 모니터링할 수 있도록 한다. 이를 통해 치료방법을 바꿀 적절한 시기를 알 수 있게 하고, 약물에 의한 독성 부작용을 예방할 수 있다. 더 나아가 이는 암 세포 돌연변이의 발생을 모니터링하는 데 도움이 될 것이며, 암을 전문으로 연구하는 학자들에게 더욱 풍부한 정보를 제공해줄 수 있을 것이다.

현재 이 연구에는 애리조나 주립대학 외에도 노스캐롤라이나 주립대학, 캘리포니아 대학, 스위스 로잔 대학, 튀르키예 이스탄불 대학 등이 참여하고 있다. 또한, 대학 뿐만 아니라 캘리포니아 산타바바라 암 연구소, 메이요 클리닉, 영국 로열 마스든 병원 등 연구기관 및 의료기관도 함께 하고 있다.

듀크-NUS(싱가포르 국립대) 의과대학원의 연구팀이 치료제에 내성을 보이는 만성 골수성 백혈병(Chronic Myeloid Leukemia, CML) 환자들에게 특정 단백질의 작용을 억제하는 방법이 효과적일 수 있다는 연구결과를 발표했다. 혈액학·종양학 분야 국제 학술지인 「Leukemia」에 게재된 내용이다.

일반적인 치료법과 약물 내성

만성 골수성 백혈병(Chronic Myeloid Leukemia, CML)은 골수에서 비정상적인 혈액 세포가 과도하게 생성되는 악성 질환이다. 9번 염색체의 ABL 유전자와 22번 염색체의 BCR 유전자가 결합해 형성되는 ‘필라델피아 염색체’라는 융합 유전자가 원인이 된다. 

보통 CML에는 ‘티로신 키나제 억제제(TKIs)’라는 표적 치료제를 사용한다. BCR-ABL 단백질의 활성을 차단해, 암 세포 성장을 억제하는 방식이다. 이외에 화학요법이나 줄기세포 이식 등의 치료법을 적용하기도 한다. 하지만 화학요법은 TKIs에 비해 효과가 제한적이며, 줄기세포 이식은 고위험군 환자인 경우에 고려하는 치료법이므로 일반적으로는 TKIs가 사용된다.

하지만 종종 발생하는 ‘약물 내성’이 문제가 됐다. 듀크-NUS 의과대학원 연구팀은 한국, 일본, 중국 등 동아시아 지역 사람들에게서 흔하게 발견되는 유전적 변이가 TKIs에 대한 반응을 떨어뜨린다는 점을 발견했다. 

연구팀이 조사한 바에 따르면 동아시아 인구의 12~15%는 BIM 단백질의 유전적 변이를 가지고 있다. BIM 단백질은 세포 사멸(Apoptosis)과 관련된 주요 단백질이다. 변이된 BIM 단백질은 암 세포로 하여금 세포 사멸을 피하도록 돕는 경향이 있다. 이 때문에 세포 사멸을 유도하는 TKIs를 투여해도 암 세포가 살아남아 공격적으로 성장하는 요인이 된다.

‘세포 생존 돕는 단백질 억제’로 접근

듀크-NUS(싱가포르 국립대) 의과대학원의 연구팀은 미국 잭슨 연구소 및 싱가포르 종합병원과의 협력을 통해 이 문제에 대한 해법을 제시했다. 연구팀은 MCL-1이라는 단백질의 작용을 억제하는 방법을 시도했으며, 이 방법이 기존 치료법에 내성을 가진 암 세포를 효과적으로 사멸시킬 수 있음을 실험실 연구를 통해 확인했다.

본래 TKIs를 투여하면 BCR-ABL 단백질의 비정상적인 활성을 억제해 암 세포의 성장을 막고 사멸을 유도한다. 하지만 연구에 따르면, 변이된 백혈병 세포는 일반적으로 사용되는 이마티닙 등 TKIs에 내성을 가진다. 기존 치료법으로는 암 세포를 효과적으로 제거할 수 없게 되는 것이다.

이에 연구팀은 방향을 바꿔 MCL-1 단백질을 타깃으로 삼았다. MCL-1 단백질은 세포의 생존을 지원하는 역할을 한다. 연구팀에 따르면 BIM 단백질의 유전적 변이가 있을 경우, 백혈병 세포는 생존을 위해 MCL-1 단백질에 크게 의존하는 경향을 보인다. 

CML과 같은 암에서 세포 생존을 돕는 MCL-1의 발현이 증가하면, 암 세포는 사멸을 피해 생존하는 능력이 강해진다. 따라서 이 단백질의 발현을 억제함으로써 변이된 암 세포가 TKIs와 같은 표적 치료에 반응해 사멸할 수 있도록 하는 원리다.

연구팀은 MCL-1 차단제와 함께 기존 치료제인 이마티닙을 함께 사용하는 치료법을 시도했다. 이는 약물 내성을 가진 백혈병 세포를 죽이는 데 훨씬 효율적인 것으로 나타났다.

환자의 유전적 배경에 따른 치료 접근 필요

이번 연구는 MCL-1 억제제를 포함한 치료법을 보다 심도 있게 연구해볼 것을 제시했다. 보다 규모를 확대한 임상시험을 통해 효과를 입증한다면, 약물 내성으로 치료에 어려움을 겪고 있는 CML 환자들을 더욱 효과적으로 치료할 수 있게 될 것이다.

또한, 이번 연구는 암 치료에 있어 유전자 프로파일링의 중요성을 강조한다는 데 또 다른 의의를 갖는다. 같은 암을 앓는 환자라도 유전적 배경이 다를 경우 치료법이 달라질 수 있다는 것이다. 암 세포의 유전적 변화를 분석함으로써, 그 암의 특성과 반응성을 이해하는 것이 중요하다는 의미다. 

또한, 이를 기반으로 환자 맞춤형 치료가 필요하다는 점을 부각시킨다. 유전자 프로파일링 결과에 따라 유전적 변이가 발견될 경우 그에 맞춰 약물을 조합하거나 다른 치료법을 적용하는 등 개인에 최적화된 치료가 가능하기 때문이다.

이번 발견은 CML 외의 다른 암종에도 상당한 의의가 될 수 있다. 암의 종류와 특성에 따라 BIM 단백질의 역할은 다를 수 있지만, 기존에 BIM 단백질을 활성화시켜 종양 세포를 죽이는 방식의 치료법을 사용하는 경우라면 충분히 참고할 만한 내용이 될 것이다.

BIM 단백질 변이는 동아시아인에게서 비교적 흔하게 나타난다. BIM 단백질이 변이를 일으킬 경우, 본래의 역할인 세포 사멸 대신 오히려 사멸을 피하게 하는 작용을 한다. 이런 점에서 MCL-1 단백질을 억제하여 사멸을 유도하는 방식을 적용한다면 암의 종류를 가리지 않고 보다 효과적인 치료가 가능해질 수 있을 것이다.