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종양(암)을 인공적으로 성장시켜, 예후를 예측할 수 있는 인공지능(AI) 기술이 개발됐다. 실제 암 환자로부터 암세포를 확보한 다음, 3D 프린팅 인공 종양 조직 기술로 환자의 체내 조건을 그대로 모사한 환경에서 키우고, 이 인공 종양 조직의 성장 사진으로 예후를 예측하는 것이다. 이 ‘암 성장 예측’ 기술이 암 맞춤형 치료 가능성을 크게 향상시킬 것으로 기대된다.

 

실제 체내 환경을 구현하는 기술

암세포는 정상 세포에 비해 빠른 증식을 특징으로 한다. 이 때문에 밀도가 높아져 정상조직보다 딱딱해지고, 산소도 부족한 환경에서 자란다. 기존에도 실제 환자에게서 떼어낸 세포를 활용해 인공 암 조직을 만드는 것은 가능했다. 다만 명확한 한계가 있었다.

기존의 인공 암 조직은 생체 조직과 형태적으로는 유사하지만, 종양 미세환경(Tumor Microenvironment, TME)을 그대로 재현하는 데 한계가 있었다. 이로 인해 암 성장 예측에 오차가 생기거나, 약물 반응이 왜곡되는 등의 문제가 있었다. 

유니스트(UNIST, 울산과학기술원) 바이오메디컬공학과 박태은·강현욱 교수팀과 서울아산병원 명승재 교수팀은 이를 해결하기 위해 실제 암 조직의 고경도·저산소 환경을 재현하는 인공 암 조직 ‘Eba-PDO’를 연구·개발했다.

연구팀은 암 환자에게서 떼어낸 암세포를 3차원으로 배양해 암 오가노이드를 만들고, 이를 젤트렉스(Geltrex)와 히알루론산(HA) 기반으로 개발된 바이오잉크와 섞었다. 그런 다음 구슬 형태로 정렬해 프린팅하는 방식으로 생체환경을 모사하는 ‘임베디드 바이오프린팅’ 기술을 개발했다. 

젤라틴과 세포외기질 성분을 섞은 바이오잉크는 실제 암이 성장하는 ‘딱딱하고 산소가 부족한 환경’을 그대로 재현할 수 있도록 설계됐다. 이 방식으로 인공 암 조직을 성장시키자, 동일 환자에서는 일정한 형태를 유지하고, 환자마다 크기와 모양이 다르게 나타났다.

 

현미경 사진으로 암 성장 예측하는 AI

연구팀은 새롭게 개발한 인공 암 조직 성장 기술의 특성에 착안해, 현미경 사진만으로도 ‘CEACAM5 유전자’의 발현 여부를 예측할 수 있는 AI를 개발했다. 

CEACAM5는 대장암을 비롯한 고형암에서 많이 발견되는 단백질로, 전이 가능성과 항암제 내성을 높이는 것으로 알려져 있다. 인공 암 조직의 모양을 AI로 분석함으로써, 대장암 성장 예측에 쓰이는 주요 표지 유전자의 발현 여부를 99%의 정확도로 맞춰낼 수 있다.

인공 암 조직에서 CEACAM5 단백질이 과도하게 발현되면 세포 간 결합이 약해진다. 이로 인해 암 조직이 보다 덜 조밀하고 균형이 무너진 형태를 띠게 된다. 연구팀이 개발한 AI는 이러한 조직 모양의 변화를 학습함으로써 유전자 발현 정도를 예측할 수 있도록 훈련됐다. 

또한, 연구팀이 개발한 인공 암 조직은 실제 암 환자 조직에서 떼어낸 암 조직과의 유전자 발현 유사도도 더 높았다. 기존 기술로 구현한 암 조직은 약 70%의 유전자 유사도를 보였지만, Eba-PDO는 그보다 대폭 향상된 90%의 유전자 유사도를 기록했다. 또한, 환자에 따라 5-플루오로우라실(5-FU) 항암제 반응성에 차이가 있는 점도 정확하게 재현했다. 

 

정밀의료, 맞춤형 치료에 어울리는 성과

이번 연구는 단순한 세포 배양을 넘어, 암 조직의 물리적·생리학적 특성을 정밀하게 재현함으로써 암 성장 예측의 정확도를 한층 높였다는 데 의의가 있다. 이는 의료계 트렌드로 자리잡고 있는 정밀의료, 맞춤형 치료에 부합하는 성과라 할 수 있다. 환자별 체내 환경을 고려한 맞춤형 치료 전략 개발 가능성을 제시한 것이다. 

이번 연구는 UNIST 정혜진, 한종혁 연구원이 제1저자로 참여했다. 연구팀은 “실제 암세포의 성장을 체외에서 재현해 분석하는 이 방식을 통해 보다 정밀한 환자 맞춤형 치료가 이뤄질 수 있을 것으로 기대된다”라며 “향후 면역세포나 혈관 구조까지 통합하면 더욱 정교한 인공 암 모델로 확장할 예정”이라고 설명했다. 

연구팀은 향후 췌장암, 간암 등 다양한 고형암 모델로 확장할 수 있을 것으로 보고 있다. 무엇보다도, 현미경 이미지를 기반으로 한 예측 모델은 조직을 손상시키지 않고 진단 및 치료 반응을 예측할 수 있는 ‘비파괴적 스크리닝 도구’라는 강점이 있다. 실제 임상에서의 적용 가능성과 편의성도 향상시킬 것으로 기대된다.

연구는 보건복지부의 한국형 ARPA-H 프로젝트, 산업통상자원부의 산업기술 알키미스트 프로젝트, 바이오·의료기술개발사업 첨단바이오 기술·인력 교류 지원사업 및 교육부 글로컬대학사업(울산대학교) COMPaaS 공동연구의 지원을 받아 수행되었으며, 연구 결과는 국제 학술지 <어드밴스드 사이언스(Advanced Science)>에 지난 3월 28일자로 온라인 공개됐다. 

(논문명: Bioprinted Patient-Derived Organoid Arrays Capture Intrinsic and Extrinsic Tumor Features for Advanced Personalized Medicine)

의학의 아버지라 불리는 고대 그리스의 의사 히포크라테스는 ‘모든 질병은 장에서 비롯된다’라는 관점을 강조했다. 그만큼 히포크라테스는 장이 신체 건강에 중요한 역할을 한다고 봤으며, 장내 환경이 전체적인 건강 상태에 영향을 미친다고 주장해온 것으로 알려져 있다. 

실제로 ‘장’이라는 장기는 생명의 근본이라 할 수 있는 음식을 소화시키는 곳이다. 즉, 몸에서 필요로 하는 대부분의 성분을 받아들이는 출발점이다. 질병이 꼭 영양소와 관련된 문제만으로 발생하는 것은 아니다. 하지만 높은 중요성과 비중을 갖는다는 것은 부정할 수 없다. 현대 의료계에도 이러한 견해에 동의하고 공유하는 전문가가 적지 않다.

최근, 장에서 발생한 문제가 뇌에도 영향을 준다는 관점이 등장하기 시작했다. 객관적으로 봤을 때, 장과 뇌는 다른 장기들에 비해 거리가 멀다. 그러니 이 둘이 직접적으로 영향을 주고받는다는 이야기가 다소 엉뚱하게 들릴 수 있다. 

일반적으로 생각하면 모든 장기는 혈액, 즉 혈관계를 통해 연결된다. 하지만 단지 그 관점이라면, ‘장 건강이 뇌에 영향을 준다’는 관점이 특별히 주목받을 이유가 없다. 어차피 거의 모든 조직과 장기는 혈관으로 연결돼 있고, 혈액을 통해 서로 영향을 주고받으니까. 

서울대-고려대 공동연구팀이 장과 뇌를 직접적으로 연결하는 ‘미주 신경’ 세포 모델을 구현해, 둘 사이에 주고받는 영향을 밝혀냈다.

 

장과 뇌, 어떻게 연결될까?

‘장-뇌 축’이라는 개념이 있다. 장과 뇌가 서로 밀접하게 연관돼 있으며, 이 축이 신경과 호르몬, 면역 체계 모두에 걸쳐 작용한다는 것이다. 식단과 정신 건강의 상관관계에 주목하는 ‘정신 영양학(Psychiatric Nutrition)’이라는 분야에서는 우리가 먹는 음식이 신체 뿐만 아니라 뇌에도 영향을 미친다는 점을 강조한다. 따라서 장-뇌 축은 정신 영양학에 있어 핵심적인 개념이다.

장-뇌 축은 최근 신경계통 질환의 발병이나 악화를 설명하기 위해 종종 활용돼 왔다. 이러한 시도를 통해 유의미한 성과가 나온다면, 신경계 질환을 치료하는 데 있어 장-뇌 축을 활용하는 관점 역시 주요 트렌드 중 하나로 자리잡을 수 있을 것이다.

장-뇌 축에 주목하는 시도에서는 ‘혈류’를 통해 장과 뇌가 연결되는 것으로 보는 경우가 많다. 당연한 이야기다. 혈관은 몸 전체에 걸쳐 존재하고 조직과 장기들을 서로 연결하기 때문이다. 하지만 뇌는 조금 다르게 봐야 한다. ‘혈뇌장벽(Blood Brain Barrier, BBB)’의 존재 때문이다. 

혈뇌장벽에는 특정 수용체가 존재해, 혈액을 타고 들어온 성분을 선택적으로 통과시킨다. 즉, 이물질로 판단되는 것이 뇌로 들어갈 수 없도록 하는 일종의 ‘문지기’ 역할을 하는 것이다. 이를 통해 혈액 속 성분이 뇌에 미칠 수 있는 영향은 매우 제한적이다.

 

장과 뇌의 ‘직접적인’ 연결고리

장과 뇌 사이에는 ‘미주 신경(Vagus nerve)’이라는 직접적인 연결고리가 있다. 미주 신경은 다시 두 개의 신경으로 나뉜다. 장에서 발생한 신호를 뇌로 전달하는 ‘내장 감각 신경(Visceral Sensory Neuron, VSN)’, 그리고 뇌에서 출발한 명령을 장에 전달하는 ‘내장 운동 신경(Visceral Motor Neuron, VMN)’이다. 

최근 동물실험 연구 중 미주 신경의 역할에 주목한 사례가 있다. 파킨슨, 알츠하이머 같은 퇴행성 신경질환을 유발하는 아밀로이드 베타, 알파 시누클레인 같은 물질들이 ‘장에서 발생해 미주 신경을 타고 뇌로 전달될 수 있다’라는 점을 밝혀낸 것이다.

매우 중요하고 의미있는 연구지만, 언제나 그렇듯 동물실험 연구에는 근본적으로 한계가 있다. 가장 기본적으로는 종의 차이다. 특정 동물들이 인간과 유사한 생리적 특성, 유전적 구조 등을 가졌다는 이유로 흔히 실험에 사용되곤 한다. 하지만 아무리 유사성이 높다고 해도 인간과 동물이 100% 같을 수 없다. 

또 한 가지, 생물체에는 혈액이 존재하기 때문에, ‘혈뇌장벽’을 통한 전달을 완전히 배제할 수 없다는 것이다. 혈뇌장벽은 기본적으로 혈액을 통해 뇌로 들어가는 이물질을 차단하는 보호 작용을 하지만, 항상 완벽하게 작동하지는 않는다. 염증, 질환이나 외상, 노화 등의 원인으로 그 기능(투과성)이 약해질 수 있기 때문이다.

즉, 연구들이 ‘미주 신경을 통해 뇌로 전달됐다’라는 결론을 내고 있지만, 실제로는 혈뇌장벽을 넘어서 전달됐을 가능성도 배제할 수 없다는 뜻이다.

 

장-뇌 축, 세포 모델로 재현

이에 대한 정확한 답을 찾기 위해서는 장-신경-뇌 축을 재현한 ‘인간 세포 유래 실험 모델(in vitro model)’이 필요하다. 장과 뇌 사이의 신경 경로 외에 다른 영향을 주는 요인이 없도록 설계된 모델이 필요한 것이다. 이를 위해서는 장과 뇌를 이어주는 ‘미주 신경’을 재현해야 하는데, 현재까지는 내장 감각 신경을 세포 상태로 재현하는 방법이 밝혀지지 않았다.

서울대학교 묵인희 교수, 김종일 교수와 고려대학교 정석 교수는 공동 연구팀을 꾸려 세포 단위 실험을 위해 장과 뇌를 이어줄 수 있는 미주 신경을 제작하고자 했다. 공동 연구팀은 사람의 역분화줄기세포(hiPSC)를 활용해, 내장 감각 신경을 구현한 세포 집합체(오가노이드)를 유도하는 방법을 최초로 개발했다. 

연구팀은 구현된 내장 감각 신경 오가노이드(VSGO)를 생체 칩에 이식했다. 그런 다음 이를 사람의 대장 오가노이드(Human Colon Organoid, HCO)와 연결함으로써 장-신경 축 모델을 구현했다. 그리고 이를 활용한 연구를 통해 알츠하이머의 원인으로 알려진 아밀로이드/타우 단백질이 VSGO를 통해 장에서 뇌로 전파될 수 있다는 점을 입증했다.

 

치매 위험 유전자 보유 시 위험

또한, 공동 연구팀은 VSGO를 통한 전파 과정을 확인하는 연구를 통해 또 다른 포인트를 발견했다. 알츠하이머 치매의 위험 유전자로 알려진 ‘APOE4’ 유전자형을 가지고 있을 경우, VSGO 경로로 병적 단백질이 더 많이 전달되는 것을 확인한 것이다. 

APOE는 지질 대사와 관련된 단백질 생산을 담당한다. 이 유전자의 주요 변형으로는 APOE2부터 APOE4까지 세 가지가 있는데, 각각 단백질 구조 및 기능이 조금씩 다르다. 이들 중 APOE4는 환경적 요인 또는 진화 압력에 의해 나타날 수 있는 변이로, 알츠하이머 치매의 발병 가능성을 높이는 위험 인자로 꼽힌다. 유전적으로 부모로부터 물려받을 가능성도 있다.

또한, 아밀로이드/타우 단백질이 전파되는 과정을 매개하는 것은 LRP1이라는 단백질이었다. 이는 세포막에서 세포 안으로 다양한 분자를 운반하는 수용체 단백질이다.

 

혈뇌장벽을 우회하는 치료제 개발 가능성

서울대학교 묵인희 교수는 수십년 동안 알츠하이머 연구에 매진해온 바 있다. 최근 몇 년 동안은 장-뇌 축이 알츠하이머에 어떤 영향을 미칠 수 있는지에 대해 깊은 관심을 갖고 연구를 진행해왔다. 묵 교수는 그동안의 장-뇌 축 관련 연구들이 혈액 및 면역체계의 변화에 초점을 맞추고 있다는 점에 주목했다. 면역체계가 약해질 경우 혈뇌장벽 투과성이 높아지는 경향이 발생하기 때문이다.

이에 묵인희 교수는 장과 뇌를 이어주는 미주 신경으로 초점을 돌려 이번 연구를 진행했다. 묵 교수는 “최초로 내장 감각 신경(VSN)을 시험관 내에서 유도하는 방법을 확립한 것, 그리고 VSN이 알츠하이머 발병의 단초가 될 수 있음을 발견했다는 점에서 이번 연구의 큰 의의가 있다”라고 이야기했다. 묵 교수는 또한, “VSN을 통해 혈뇌장벽을 우회하여 치료 약물을 전달하는 기술을 개발하는 데도 큰 도움이 될 것”이라고 설명했다.

한편, 이번 연구는 과학기술정보통신부 및 보건복지부, 교육부, 삼성전자 등의 지원을 받아 수행되었다. 연구 결과는 국제 학술지 「네이처 메소드(Nature Methods)」(IF=36.1)에 게재됐다.