건국대병원 정형외과 정석원 교수가 지난 3월 28~29일 SC 컨벤션센터에서 열린 ‘2025 대한견주관절국제학술대회(KSES 2025)’에서 최우수 논문상을 수상했다. 대한견주관절국제학술대회는 어깨와 팔꿈치 관련 질환 및 수술에 관한 최신 연구와 치료 방법을 공유하고 논의하는 학술 행사다.
이번 수상은 지난 2024년 1월부터 12월까지 발표된 모든 논문 중 학문적 깊이와 임상적 영향력이 가장 크다고 평가된 논문에 수여되는 것이다. 정석원 교수의 연구는 "회전근개 질환 치료의 새로운 가능성을 제시했다"라는 평가를 받아 최우수 논문에 선정됐다.
정 교수에게 최우수 논문의 영예를 안겨준 주제는 'TGF beta 1 성장인자를 함유한 전자기성 마이크로비드의 표적이동성과 지속 방출성, 그리고 어깨 회전근개 힘줄 유합에서의 효과(Effect of the TGF beta 1 laden magnetic microbead on the sustained TGF beta 1 delivery on the desired location and rotator cuff healing in a rat rotator cuff repair model)'다.
이번 연구에서는 세포의 증식과 상처 치유, 세포 분화를 촉진하는 TGF-β1 성장인자를 전자기성 마이크로비드에 탑재해, 해당 인자가 병변 부위에 정확하게 도달하고 장시간 머무를 수 있는지를 분석했다. 동시에 이러한 지속적 전달이 회전근개 파열 부위의 조직 유합에 미치는 효과를 평가해 제시했다.
연구 결과, TGF-β1을 함유한 전자기성 마이크로비드는 병변 부위로 정확히 이동해 성장인자를 지속적으로 방출했고, 이를 통해 회전근개 힘줄의 유합 능력이 유의미하게 향상되는 것으로 나타났다. 정 교수팀은 쥐 모델을 이용한 실험을 통해 조직 회복 과정과 인장강도 개선 효과를 정량적으로 입증했다.
이번 연구는 단순 약물 또는 성장인자 주입의 한계를 극복하고, 표적 부위에 필요한 인자를 지속적으로 전달할 수 있는 기반기술을 제시한 데 의미가 있다. 특히 기존에는 성장인자의 확산과 빠른 제거로 인해 치료 효율이 낮았던 반면, 본 연구는 생체재료 기반 정밀 전달 플랫폼을 이용해 치료 효과를 극대화할 수 있음을 보여줬다.
정석원 교수는 “지난 15년간 꾸준히 연구에 매진해 온 것이 좋은 평가를 받은 것 같다”며 “앞으로도 대한민국 의학 발전과 환자 치료 성과 향상을 위해 최선을 다하겠다”고 수상 소감을 밝혔다.
췌장암 하면 ‘생존율이 낮은 암’을 연상시킨다. 전 세계적 통계에 따르면 췌장암 진단 후 5년 생존율은 남성 12%, 여성 14%에 불과하다. 우리나라로 한정하더라도 크게 다르지 않다. 국가 암 정보센터에 공시된 통계를 보면, 2018~2022년 췌장암 생존율은 16.5%다. 해당 통계에서 제공하는 10종의 암 중 가장 낮은 수준이다.
췌장암의 생존율이 낮게 나오는 것은 초기 증상이 분명하지 않다는 것과 연관이 있다. 대부분 늦은 병기에 발견되기 때문에 치료가 어려워지는 것이다. 코펜하겐 대학이 주도하는 한 연구에서 췌장암 치료법에 상당한 진전이 있었다는 결과를 발표했다.
암 지원 세포를 제거하는 방식
덴마크 코펜하겐 대학과 리그스 병원 연구팀은 다른 유형의 암을 치료하는 데도 사용되는 ‘항체 약물 접합체(ADC)’ 기술을 기반으로 췌장암 치료법을 연구했다. 암 세포가 성장하고 스스로를 보호할 수 있도록 돕는 ‘지원 세포’를 직접 제거하는 것이 핵심 원리다.
연구팀은 “지원 세포를 표적으로 삼으면 종양의 구조가 약화되므로 면역 체계가 종양을 제거하기가 더 쉬워진다”라며 “이 과정에서 주위의 암 세포를 제거할 수 있는 물질을 방출하는 효과도 있다”라고 설명했다.
연구팀이 소개한 ADC는 항체, 약물 연결체, 항암제를 중심으로 구성된다. ADC가 암 세포를 찾아 들어가면 연결체가 분해되면서 항암제를 활성화한다. 이를 통해 암 세포를 내부에서 죽이는 원리다.
‘더 어려운 암’ 치료에 적합
이른바 ‘트로이 목마’와 비슷한 방식으로, 정상 세포에 영향을 미치지 않는 표적 치료 방식이다. 높은 정확성, 정상 세포 손상의 최소화라는 특성으로 인해, ADC 치료는 더 어려운 암을 치료하는 데 적합한 후보라 할 수 있다.
연구팀은 치료법을 개발하는 과정에서 ADC 항체를 ‘인체 친화적’으로 만드는 데 주력했다. 체내에서 자연적으로 만들어지는 항체와 유사한 구조로 바꾼 것이다. 이를 통해 ADC가 체내에 주입되더라도, 면역 체계는 이를 이물질로 인식하지 않는다. 치료 과정에서 발생할 수 있는 거부 반응 우려를 줄이고자 한 것이다.
연구팀은 현재 췌장암에 대해 임상시험을 승인받은 ADC가 없으며, 자신들이 최초의 사례가 될 것으로 보고 있다. 약물 개발이 진척됨에 따라 실제 췌장암 환자를 대상으로 임상시험을 진행하겠다는 계획이다.
다른 암에도 적용 연구 중
장기적으로 볼 때, 이 치료법은 췌장암 뿐만 아니라 다른 암에도 적용할 수 있을 것으로 보인다. 연구팀은 이미 대장암 및 유방암 등에 대한 ADC의 잠재력을 연구하고 있다고 밝혔다. 기존 치료법이 존재하는 암이라고 해도, 더 나은 치료법이 될 수 있다면 연구할 이유는 충분하다는 입장이다.
연구팀은 ADC 기반 치료법을 지속적으로 발전시킨다는 계획이다. 제약회사 또는 바이오 분야 기술 회사로부터 투자를 유치하고, 향후 3년에서 5년 내에 임상시험을 적극적으로 추진할 수 있도록 하는 것이 장기 로드맵이다.
세포는 복제와 분열을 거듭하며 기능을 수행하며, 분열이 멈추면 '노화된 세포'가 돼 축적된다 / Designed by Freepik
세포에는 저마다 ‘수명’이 있다. 각각의 세포는 자신이 가지고 있는 유전 정보를 복제한 다음 분열하는 과정을 반복하며 맡은 역할과 기능을 유지한다. 이 과정에서 텔로미어가 조금씩 짧아지면서 노화가 진행된다. 이는 자연스러운 노화 과정이며, 실제로 세포는 이외에도 산화 스트레스를 비롯한 여러 이유로 인해 급속하게 노화되기도 한다.
노화가 진행돼 분열을 멈춘 세포들은 어떻게 될까? 노화 과정에서 심한 손상이나 감염 등의 문제가 일어난다면 내부 시스템에 의해 사멸 대상이 되지만, 그런 문제가 발생하지 않는다면 노화된 상태 그대로 축적된다. 최근 「네이처 셀 바이올로지(Nature Cell Biology)」에 발표된 연구에 따르면, 이런 세포를 제거함으로써 건강 수명을 연장하는 데 기여할 수 있다.
신체 기능 저하의 주 원인
인간을 비롯한 생명체는 본질적으로 세포의 집합체다. 따라서 세포의 기능이 좋은지 나쁜지에 따라 건강 상태도 달라질 수밖에 없다. 예를 들어, 나이가 들면서 자연스럽게 발생하는 근육 감소를 살펴보자. 노화된 근육 세포는 기본적으로 본연의 기능도 약해지며 회복 능력도 둔해진다. 흔히 말하는 ‘근육의 질’이 저하되는 현상이 생긴다.
나이가 들어감에 따라 원래 무난하게 하던 수준의 운동도 버겁게 느껴진 적이 있을 것이다. 혹은 비슷한 강도의 운동을 하고도 더 큰 피로감을 느끼거나 회복이 느려졌을 수 있다. 이러한 현상들이 모두 근육에 노화된 세포가 축적되면서 발생하는 것이다.
한 가지 예를 더 들어보자. 몸 내부에서 일어나는 현상 중 인간이 실제로 느끼기 쉬운 사례로는 면역력을 들 수 있다. 노화된 세포가 림프절을 비롯해 면역 기능을 담당하는 곳에 축적된다면 어떨까? 면역 시스템의 전반적인 능력이 약해지는 것은 물론, 염증이 발생하는 사례가 많아진다.
이는 인간 사회에 비유하자면 전체적인 치안 기능이 약해지고 곳곳에서 크고 작은 범죄가 반복되는 것과 같다. 노화된 세포가 많아질수록 이런 현상은 더욱 심화된다. 고령으로 갈수록 바이러스 등의 감염에 더욱 취약해지고, 백신 접종을 하더라도 효과가 뚜렷하지 않은 이유다.
이런 식으로 노화된 세포는 여러 모로 부정적인 영향을 미친다. 근육과 면역 시스템만을 예로 들었지만, 온몸을 구성하고 있는 모든 세포에 적용되는 이야기다. 활발하게 복제와 분열을 거듭하는 세포보다 분열을 멈춘 노화 세포가 많으면 해당 영역의 기능이 저하되는 것은 당연한 현상이다.
노화 세포의 축적 원인
이스라엘 바이츠만 과학 연구소의 분자 세포 생물학과 연구팀에서는 노화 세포가 어떤 식으로 살아남아 축적되는지를 확인하고자 했다. 쥐 실험을 통해 확인한 결과, 연구팀은 노화된 세포가 PD-L1과 같이 ‘면역 체계를 억제하는 단백질’을 과도하게 발현한다는 것을 발견했다.
PD-L1은 암 연구에서 잘 알려진 종류다. 특히 암 세포가 면역을 회피할 때 사용하는 단백질로도 확인돼, 항암제 개발에 있어 중요한 표적으로 꼽힌다. 그렇다면 이 단백질은 어떤 이유로 과도하게 발현되는 것일까?
연구팀은 세포의 분열을 자동차의 페달을 밟는 것에 비유했다. 복제와 분열을 진행하는 과정이 액셀러레이터를 밟는 것이라면, 분열을 멈추는 것은 브레이크를 밟는 것과 같다는 설명이다. 이때 ‘브레이크’의 역할을 하는 단백질이 있는데, 이를 가리켜 ‘p16 단백질’이라 한다.
텔로미어 단축으로 인한 노화는 갈 수 있는 데까지 간 다음 자연스럽게 브레이크를 밟는 것이며, 그밖에 산화 스트레스나 염증, 영양 부족 등으로 인한 노화는 목적지까지 가기 전 도중에 멈추는 것에 비유할 수 있다. 어떤 이유에서건 세포는 p16 단백질이 발현되면 복제·분열을 멈추게 된다.
p16 단백질은 PD-L1 단백질의 자연스러운 분해를 억제하는 작용을 한다. 이로 인해 세포에는 PD-L1의 양이 늘어나게 된다. p16은 분열을 멈추게 함으로써 노화 세포가 되도록 유도하고, PD-L1은 면역 세포가 자신을 제거하지 못하도록 기능을 억제한다. 세포들이 노화된 채로 살아남는 기본적인 메커니즘이다.
암 치료 항체로 노화 세포 제거 가능
연구팀은 노화된 세포가 축적됨으로써 만성 폐 질환을 비롯한 여러 장애를 일으킬 수 있다는 것을 과거 연구를 통해 확인했다고 밝혔다. 이에 연구팀은 암 치료에 사용되는 ‘면역 요법’으로 축적된 노화 세포를 제거하는 방법을 시도했다.
노화가 진행된 쥐와 폐에 만성 염증성 손상이 있는 쥐를 대상으로 면역 요법을 테스트했다. 그 결과 T세포를 비롯한 면역 세포들이 활성화됐고, 노화 세포를 줄이는 것을 확인했다. 노화의 진행 자체를 막을 수는 없지만, 노화된 세포가 축적되는 현상을 해결할 수 있는 실마리를 찾은 것이다.
연구팀의 발레리 크리자노프스키 교수는 “PD-L1은 노화된 세포에서만 발현되는 것이 아니며, 대량으로 발현된다”라며 “따라서 효과적인 표적 치료법을 개발하기 위해서는 PD-L1과 함께 노화된 세포임을 보여주는 바이오마커를 동시에 식별할 수 있는 항체가 필요하다”라고 이야기했다.
듀크-NUS(싱가포르 국립대) 의과대학원의 연구팀이 치료제에 내성을 보이는 만성 골수성 백혈병(Chronic Myeloid Leukemia, CML) 환자들에게 특정 단백질의 작용을 억제하는 방법이 효과적일 수 있다는 연구결과를 발표했다. 혈액학·종양학 분야 국제 학술지인 「Leukemia」에 게재된 내용이다.
일반적인 치료법과 약물 내성
만성 골수성 백혈병(Chronic Myeloid Leukemia, CML)은 골수에서 비정상적인 혈액 세포가 과도하게 생성되는 악성 질환이다. 9번 염색체의 ABL 유전자와 22번 염색체의 BCR 유전자가 결합해 형성되는 ‘필라델피아 염색체’라는 융합 유전자가 원인이 된다.
보통 CML에는 ‘티로신 키나제 억제제(TKIs)’라는 표적 치료제를 사용한다. BCR-ABL 단백질의 활성을 차단해, 암 세포 성장을 억제하는 방식이다. 이외에 화학요법이나 줄기세포 이식 등의 치료법을 적용하기도 한다. 하지만 화학요법은 TKIs에 비해 효과가 제한적이며, 줄기세포 이식은 고위험군 환자인 경우에 고려하는 치료법이므로 일반적으로는 TKIs가 사용된다.
하지만 종종 발생하는 ‘약물 내성’이 문제가 됐다. 듀크-NUS 의과대학원 연구팀은 한국, 일본, 중국 등 동아시아 지역 사람들에게서 흔하게 발견되는 유전적 변이가 TKIs에 대한 반응을 떨어뜨린다는 점을 발견했다.
연구팀이 조사한 바에 따르면 동아시아 인구의 12~15%는 BIM 단백질의 유전적 변이를 가지고 있다. BIM 단백질은 세포 사멸(Apoptosis)과 관련된 주요 단백질이다. 변이된 BIM 단백질은 암 세포로 하여금 세포 사멸을 피하도록 돕는 경향이 있다. 이 때문에 세포 사멸을 유도하는 TKIs를 투여해도 암 세포가 살아남아 공격적으로 성장하는 요인이 된다.
‘세포 생존 돕는 단백질 억제’로 접근
듀크-NUS(싱가포르 국립대) 의과대학원의 연구팀은 미국 잭슨 연구소 및 싱가포르 종합병원과의 협력을 통해 이 문제에 대한 해법을 제시했다. 연구팀은 MCL-1이라는 단백질의 작용을 억제하는 방법을 시도했으며, 이 방법이 기존 치료법에 내성을 가진 암 세포를 효과적으로 사멸시킬 수 있음을 실험실 연구를 통해 확인했다.
본래 TKIs를 투여하면 BCR-ABL 단백질의 비정상적인 활성을 억제해 암 세포의 성장을 막고 사멸을 유도한다. 하지만 연구에 따르면, 변이된 백혈병 세포는 일반적으로 사용되는 이마티닙 등 TKIs에 내성을 가진다. 기존 치료법으로는 암 세포를 효과적으로 제거할 수 없게 되는 것이다.
이에 연구팀은 방향을 바꿔 MCL-1 단백질을 타깃으로 삼았다. MCL-1 단백질은 세포의 생존을 지원하는 역할을 한다. 연구팀에 따르면 BIM 단백질의 유전적 변이가 있을 경우, 백혈병 세포는 생존을 위해 MCL-1 단백질에 크게 의존하는 경향을 보인다.
CML과 같은 암에서 세포 생존을 돕는 MCL-1의 발현이 증가하면, 암 세포는 사멸을 피해 생존하는 능력이 강해진다. 따라서 이 단백질의 발현을 억제함으로써 변이된 암 세포가 TKIs와 같은 표적 치료에 반응해 사멸할 수 있도록 하는 원리다.
연구팀은 MCL-1 차단제와 함께 기존 치료제인 이마티닙을 함께 사용하는 치료법을 시도했다. 이는 약물 내성을 가진 백혈병 세포를 죽이는 데 훨씬 효율적인 것으로 나타났다.
환자의 유전적 배경에 따른 치료 접근 필요
이번 연구는 MCL-1 억제제를 포함한 치료법을 보다 심도 있게 연구해볼 것을 제시했다. 보다 규모를 확대한 임상시험을 통해 효과를 입증한다면, 약물 내성으로 치료에 어려움을 겪고 있는 CML 환자들을 더욱 효과적으로 치료할 수 있게 될 것이다.
또한, 이번 연구는 암 치료에 있어 유전자 프로파일링의 중요성을 강조한다는 데 또 다른 의의를 갖는다. 같은 암을 앓는 환자라도 유전적 배경이 다를 경우 치료법이 달라질 수 있다는 것이다. 암 세포의 유전적 변화를 분석함으로써, 그 암의 특성과 반응성을 이해하는 것이 중요하다는 의미다.
또한, 이를 기반으로 환자 맞춤형 치료가 필요하다는 점을 부각시킨다. 유전자 프로파일링 결과에 따라 유전적 변이가 발견될 경우 그에 맞춰 약물을 조합하거나 다른 치료법을 적용하는 등 개인에 최적화된 치료가 가능하기 때문이다.
이번 발견은 CML 외의 다른 암종에도 상당한 의의가 될 수 있다. 암의 종류와 특성에 따라 BIM 단백질의 역할은 다를 수 있지만, 기존에 BIM 단백질을 활성화시켜 종양 세포를 죽이는 방식의 치료법을 사용하는 경우라면 충분히 참고할 만한 내용이 될 것이다.
BIM 단백질 변이는 동아시아인에게서 비교적 흔하게 나타난다. BIM 단백질이 변이를 일으킬 경우, 본래의 역할인 세포 사멸 대신 오히려 사멸을 피하게 하는 작용을 한다. 이런 점에서 MCL-1 단백질을 억제하여 사멸을 유도하는 방식을 적용한다면 암의 종류를 가리지 않고 보다 효과적인 치료가 가능해질 수 있을 것이다.
서울아산병원 암병원 테라노스틱스센터 의료진이 환자에게 투여할 방사성의약품을 준비하고 있다 / 출처 : 서울아산병원
서울아산병원에서 전립선암 치료제 ‘플루빅토(Pluvicto)’를 본격 도입한다. 기존 항암치료에 실패한 전립선암 환자들에게 시도할 수 있는 새로운 치료법이다.
플루빅토는 스위스의 제약사 노바티스(Novartis)의 표적 방사성의약품 주사제다. 플루빅토에 사용된 방사성동위원소 루테튬(177Lu)은, 정상 세포 피해를 최소화하며 암세포를 파괴할 수 있는 표적 치료에 적합하다. 반감기도 약 일주일 정도로 짧은 편이어서 치료 후 빠른 배출이 가능하다.
난치성 전립선암 환자 대상 허가
전립선 세포의 세포막에는 전립선특이막항원(Prostate-Specific Membrane Antigen, PSMA)이 존재한다. 전립선 암세포에서 특히 많이 발현되는 단백질로, 전립선 암세포는 PSMA를 정상 세포에 비해 과도하게 생산하는 경향을 보인다.
따라서 PSMA를 표적으로 하여 양전자 방출 단층촬영(PET) 등을 통해 이미지를 출력하면 전립선 암세포의 위치와 진행 상황 등을 판단할 수 있다. 플루빅토에 함유된 루테튬은 이 PSMA에 선택적으로 결합, 암세포를 사멸시키는 방식으로 작용한다.
플루빅토는 2022년 미국 FDA의 승인을 받았고, 국내에서도 식품의약품안전처(이하 식약처)의 ‘글로벌 혁신 제품 신속심사 지원체계’를 통해 지난 5월 정식 시판 허가를 받았다. 단, 허가된 적용 대상은 ‘PSMA 양성 전이성 거세 저항성 전립선암’ 성인 환자에 한한다.
이 환자들은 암세포가 호르몬 저항성을 갖게 돼, 호르몬 요법으로 효과를 보기 어렵다. 또한, 암이 이미 전이된 상태로 치료가 어렵거나 복잡한 경우에 해당한다. 안드로겐 수용체 경로 차단 치료, 탁산계열 항암제 치료 등 기존의 치료법에 반응하지 않는 난치성 환자들이다.
플루빅토 치료 대상이 되는 환자의 전립선암 맞춤 PET/CT 영상 소견 / 출처 : 서울아산병원
방사성의약품 활용한 ‘치료+진단’ 통합 접근법
플루빅토를 활용한 치료는 ‘테라노스틱스(Theranostics)’ 접근법에 기반한다. 치료(Therapy)와 진단(Diagnostics)을 결합한 방식으로, 방사성의약품을 통해 암 진단부터 치료까지 시행하는 것을 말한다.
먼저 환자에게 진단용 방사성의약품을 이용해 PET/CT(양전자 방출 단층 촬영/컴퓨터 단층 촬영)를 시행한다. 약물은 PSMA에 결합해 전립선 암세포의 위치를 시각화해서 보여주게 되며, PET/CT 스캐너를 통해 이미지를 촬영하면 의약품에 포함된 방사성 물질이 내뿜는 양전자를 감지해 암세포의 활동을 확인하게 되며, 그 해부학적 구조까지 알 수 있게 된다.
촬영 결과 암세포에서 PSMA가 과도하게 발현된 것을 확인하면 치료용 방사성의약품인 플루빅토를 주입해 치료하게 된다. 약물 투여는 안전을 위해 별도의 특수 방사선 관리 구역에서 진행하게 되며, 이후 방사선 신호를 감지할 수 있는 감마카메라 영상을 통해 약제가 종양을 흡수하는 것을 확인한다.
서울아산병원은 지난 2020년 11월 전립선 암세포의 PSMA 발현 유무를 확인할 수 있는 진단용 방사성의약품 ‘갈륨(68Ga)-PSMA-11’을 직접 조제하는 것으로 식약처에 등록했다. 이후 전립선암 맞춤 PET/CT를 진료에 적용해 왔다.
테라노스틱스 치료 영역 확대
서울아산병원 테라노스틱스센터는 2023년 개소했다. 신경내분비종양 루타테라 치료를 시작으로, 다양한 난치성 암에서 테라노스틱스 임상 적용을 진행 중이다. 전립선암에 대해서는 2022년부터 글로벌 임상시험에 참여해온 바 있다.
서울아산병원 종양내과 박인근 교수는 “플루빅토는 기존 치료법으로 치료가 어려웠던 전립선암 환자들에게 비교적 안전하게 적용할 수 있는 새로운 치료법”이라고 말했다. 또한, “현재는 고가의 비급여 치료제이기에 매우 제한된 환자들에게만 사용 가능할 것으로 보여, 제도·정책적 접근으로 문턱을 낮추는 것이 중요하다”라고 덧붙였다.
서울아산병원 핵의학과 이동윤 교수는 “플루빅토 치료가 개시됨으로써, 상대적으로 치료 부작용이 적은 테라노스틱스 치료 영역이 전립선암까지 확대됐다”라며 “난치성 전립선암 환자분들의 삶의 질 향상에 기여하게 될 것을 기대한다”라고 말했다.
