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포스텍(POSTECH) 연구팀이 암 환자의 약물 반응을 정확하게 예측할 수 있는 3D 위암 모델을 개발했다. 이를 통해 환자의 개별 특성을 유지하면서, 환자별 약물 반응을 평가하고 예측할 수 있는 가능성을 제시할 수 있게 됐다는 평가다. 이번 연구 개발 결과는 국제 학술지인 「어드밴스드 사이언스(Advanced Science)」에 최근 게재됐다.

환자마다 다른 종양의 특성

암 치료에서 가장 큰 난제라 하면 ‘종양의 이질성’을 빼놓을 수 없다. 같은 암을 앓고 있는 환자라도, 저마다 종양의 특성이 달라 약물에 대한 반응이 다르게 나타난다는 것이다. 

현재까지는 암 조직을 동물 모델에 이식해 약물 반응을 관찰하는 ‘PDX 모델’, 또는 암 세포 유전자를 분석해 약물의 효과를 예측하는 방법이 주로 사용됐다. 하지만 이 방법들은 시간과 비용이 많이 들고, 모든 환자에게 적용하는 데는 한계가 있다.

POSTECH 기계공학과·생명과학과·IT융합공학과·융합대학원 장진아 교수 연구팀은 미국 잭슨랩 유전체의학연구소의 찰스 리 교수 연구팀과 공동 연구를 통해 ‘3D 바이오프린팅 기술’로 이러한 한계를 극복하고자 했다.

공동 연구팀은 3D 바이오프린팅 기술을 토대로 환자의 위암 조직 조각, 그리고 위에서 유래한 탈세포화 세포외기질(ECM) 하이드로젤을 사용해 바이오 잉크를 만든 다음, 암 세포와 주변 조직(간질세포) 사이의 상호작용을 재현했다. 여기에 위 섬유아세포를 함께 배양해, 종양을 둘러싼 미세환경을 더욱 정교하게 구현하고자 했다.

환자별 맞춤형 암 치료법 제시

이렇게 만들어진 3D 위암 모델은 환자 고유의 위 조직 특성을 유지하면서도 기존 방법보다 더 나은 성과를 보였다. 기존 PDX 모델에 비해 암의 발생, 성장, 약물 반응 관련 유전자 발현 패턴이 실제 환자와 유사하게 나타났다. 또한, 항암제 효과 및 예후 예측 실험에서의 정확도도 더 높았다. 특히, 3D 위암 모델은 조직을 채취한 후 2주 이내에 신속한 평가가 가능하다는 장점이 있다.

장진아 교수는 3D 바이오프린팅 기술로 위암 모델을 만든 이번 연구에 대해 “환자 맞춤형 치료법 개발은 물론, 새로운 항암제와 병합요법의 효과를 검증하는 전임상 플랫폼으로도 활용될 수 있다는 점에서 의미가 크다”라고 전했다. 

공동 연구를 진행한 찰스 리 교수는 “이 모델은 암 세포와 간질세포 간 상호작용을 정밀하게 재현해 약물 반응 정확성을 높이고, 효과가 없는 환자에 대한 불필요한 약물 사용을 줄이는 데 기여할 것”이라는 말을 덧붙였다.

3D 바이오프린팅으로 만든 위암 모델에 관한 이번 연구는 한국연구재단 대학중점연구소지원사업, 과학기술정보통신부 및 한국연구재단 STEAM 연구사업 미래유망융합기술파이오니어, 중견연구자 지원사업의 지원을 받아 수행됐다.

‘노화된 암 세포’가 항암 면역을 막는 보호막 역할을 해, 암의 재발에 기여한다는 연구 결과가 나왔다. 인하대 의과대학 이재선 교수와 차종호 교수는 각각 노화 암과 항암 면역 분야를 전문으로 하고 있으며, 공동연구를 통해 이와 같은 결과를 내놓았다.

노화된 암 세포, 다른 암 세포를 돕는다

항암제와 방사선 등 암 치료에 사용되는 방법들은 대부분 암 세포에 치명적이다. 하지만 이러한 방법들이 모든 암 세포를 사멸시킨다고 장담할 수는 없다. 치료 과정에서 일부 암 세포는 노화된 채 몸 안에 남는다.

정상적인 세포가 노화될 경우, 더 이상의 분열을 하지 않으며 정상 세포에 비해 기능도 저하된다. 암 세포도 마찬가지다. 노화된 암 세포는 더 이상 분열하지 않기 때문에 증식은 우려하지 않아도 된다. 하지만 염증성 환경을 만들고 면역 회피 기전을 활성화하는 등의 기능은 유지한다. 이러한 특성으로 노화된 암 세포는 다른 활성 암 세포에게 유리한 환경을 조성하는 역할을 한다.

이재선 교수와 차종호 교수 공동연구팀은 이번 연구를 통해 노화된 암 세포가 ‘억제성 면역관문 단백질’인 PD-L1의 발현을 증가시킨다는 것을 밝혀냈다. PD-L1은 암 세포가 면역 작용을 회피할 때 사용되는 단백질로도 알려져 있다. 또한 PD-L1은 암 세포의 성장과 전이를 촉진한다는 사실도 이번 연구를 통해 밝혀졌다.

즉, 노화된 암 세포는 더 이상 증식하지는 않지만, 다른 암 세포들이 더욱 잘 살아남고 퍼져나갈 수 있는 환경을 만들어주는 역할을 한다. 항암 치료의 효과를 저해하거나 치료 후 암의 재발을 일으키는 원인이 될 수 있다는 것이다.

‘자체 안정성 요인’을 치료 타깃으로

한편, 공동연구팀은 노화된 암 세포가 PD-L1 단백질을 보다 안정적으로 유지할 수 있다는 사실도 알아냈다. 노화 암 세포가 PD-L1이 만들어지는 과정을 비롯해 그 당화 과정(단백질에 당분을 결합시키는 과정)을 활성화한다는 것을 확인한 것이다. 

단백질의 당화 과정은 그 구조적 안정성을 높이는 데 기여한다. 당화가 이루어질 경우 PD-L1은 세포 표면에서 더 오랫동안 유지될 수 있으며, 이로 인해 항암 면역을 회피하는 능력이 향상된다. 또한, PD-L1은 T세포에 결합해 그 기능을 억제하는 역할도 한다. 즉, 치료제가 잘 듣지 않거나 효과를 떨어뜨리는 원인이 되는 것이다. 

한편, 공동연구팀은 노화 암 세포에 존재하는 ‘RPN1’이 PD-L1의 당화를 조절하는 핵심 역할을 한다는 것도 확인했다. 노화 암 세포가 어떤 식으로 안정성을 유지하며 다른 암 세포를 도울 수 있는지를 알아낸 것이다. RPN1을 표적으로 하여 노화 암 세포를 제거하는 치료를 적용할 경우, 근본적으로 면역 회피가 감소하게 되므로 암 재발을 억제할 수 있게 된다.

이번 연구는 노화된 암 세포의 역할에 주목함으로써 암 치료 효율을 높일 수 있는 새로운 타깃을 제시했다는 데서 큰 의의를 지닌다. 이를 토대로 연구 결과는 「네이처 커뮤니케이션즈」에 게재됐다.

서울성모병원 혈액내과 조석구 교수 연구팀이 암 치료 과정의 부작용 중 하나인 중증 구강점막염의 치료제를 개발하기 위해 연구를 진행 중이다. 

암 치료 과정에서는 항암제나 방사선 치료로 인해 여러 가지 부작용이 나타난다. 그중 하나가 구강점막염이다. 입안 점막에 염증이 생겨 붓고 아픈 증상인데, 중증이 될 경우 구강 내 궤양이 생길 수 있다. 구강 내 염증이나 궤양은 당장 식생활에 엄청난 영향을 끼치기 때문에, 영양 결핍 등 다른 문제를 유발할 수 있다. 

구강점막염은 특히 혈액암 환자와 조혈모세포 이식 환자에게서 흔히 나타나는 부작용이다. 항암 치료나 방사선 치료 과정에서 구강 내 점막에 손상을 입어 염증 및 통증이 발생하는 것이다. 그러나 이에 대한 마땅한 치료제는 없었다. 통증 완화를 위한 약물을 복용하거나 구강 세척을 하는 방법이 있지만, 입안 점막이 손상을 입어 발생하는 문제인 만큼 근본적인 치료는 되지 않는다.

신약 후보물질 MIT-001 임상 진행 중

조석구 교수 연구팀은 (주)미토이뮨테라퓨틱스의 의뢰를 받아, 구강점막염 치료를 위한 신약 후보물질인 MIT-001(과거명칭 ‘네크록스’)에 대한 임상시험을 주도하고 있다. 조석구 교수가 임상시험 책임자를 맡아 서울성모병원을 포함한 다기관 임상시험을 진행해왔다. 지난 2021년 3월에는 식품의약품안전처로부터 임상 2상 계획을 승인받은 바 있다.

연구팀은 최근 조혈모세포 이식을 받은 혈액암 환자를 대상으로 국내 임상 2a상 시험을 진행했다. 2a상 시험은 임상 2상의 세부 단계 중 하나로서, 소규모 환자 집단을 대상으로 약물의 효과 및 안전성을 확인하는 단계다. 

시험 결과, 투여받은 환자 중 70%가 구강점막염 증상이 완화되는 결과를 보였다. 부작용 발생률도 5% 미만으로 나타났다. 부작용으로는 미세한 구강 자극이 나타났으나, 모든 환자에게서 경미한 수준이었다. 이로써 연구팀은 MIT-001의 안전성과 유효성이 충분하다는 데이터를 얻었다. 

정상 세포 손상을 줄이는 원리

신약 후보물질인 MIT-001은 세포 내 미토콘드리아를 표적으로 하는 페로프토시스(Ferroptosis)를 저해하는 저분자 화합물이다. 페로프토시스는 과도한 산화 스트레스로 인한 세포 사멸의 한 유형이다. 

방사선 및 항암 치료 과정에서는 활성산소를 비롯해 세포 손상과 관련된 HMGB1 단백질이 생성된다. HMGB1 단백질은 세포가 손상될 때 방출되며, 면역 세포를 활성화시켜 염증 반응을 유도하는 역할을 한다. 이 과정에서 암세포 뿐만 아니라 정상 세포들까지 영향을 받으면서 염증 반응이 심해지는 것이다. 

MIT-001은 이들의 생성을 억제함으로써 구강 점막 세포의 손상을 줄이고, 페로프토시스로 인해 나타나는 과도한 염증 반응을 조절한다. 이러한 방식으로 구강 내 발생하는 점막염을 예방하거나 치료하는 메커니즘이다.

부작용 없이 뚜렷한 효과 보여

가톨릭대 산학협력단은 지난 2020년 7월, ‘네크록스를 유효성분으로 함유하는 점막염 예방 또는 치료용 조성물’ 기술에 대해 (주)미토이뮨테라퓨틱스와 50억 원 규모의 기술이전 양도 계약을 체결한 바 있다.

기술이전 후 조석구 교수 연구팀은 보다 활발하게 후속 연구를 진행해왔으며, 이번 임상시험을 통해 긍정적인 결과를 도출해냈다. 조석구 교수는 “구강점막염은 치료 약제가 없다는 점에서 조혈모세포 이식 환자를 가장 괴롭히는 문제”라며 “이번 신약 후보물질은 뚜렷한 효과를 보이면서도 부작용이 거의 없다는 점에서 중요한 성과라 생각한다”라고 전했다.

미국 반 안델 연구소(Van Andel Institute, 이하 VAI)의 연구진들이 ‘암 세포의 지방 접근을 차단하면 특정 유형의 암 치료가 더욱 효과적일 수 있다’라는 연구결과를 제시했다. 「Cell Chemical Biology」에 발표된 내용이다.

VAI 조교수이자 연구를 주도한 에반 리엔 박사는 “암 치료를 더욱 효과적으로 만들기 위해 가장 좋은 방법은, 암 세포가 어떻게 퍼지는지를 이해하는 것”이라고 이야기했다.

지방, 암 세포 성장 요인

암 세포는 정상적인 세포 주기에서 벗어나, 무제한으로 성장하고 분열하는 세포다. 쉽게 말해 ‘자연적으로 죽지 않는 세포’라 할 수 있다.

단순히 죽지 않는 것뿐만 아니라 주위 세포의 정상적인 생성 및 사멸(Apoptosis)을 방해한다. 인근 세포들의 신호 전달 시스템을 교란시키거나, 세포들의 상호작용을 방해함으로써 자신의 생존에 유리한 환경을 조성하는 것이다. 이것이 암 세포 성장 및 전이의 기본 원리다. 

한편, 암 세포는 교란된 신호 전달 체계를 활용해 주위의 정상 세포와 상호작용하며 산소와 영양분을 공급받아 성장한다. 

지방산의 산화는 암 세포의 주요 에너지원 중 하나다. 이 과정에서 암 세포는 지방을 분해하여, 세포의 에너지로 사용되는 아데노신 삼인산(ATP)을 생성한다. 또한, 암 세포는 지방 세포와의 상호작용을 통해 지방산 공급을 증가시킨다. 비만 등 지방 조직이 증가한 상태라면 암 세포에 더 많은 에너지를 제공할 수 있다는 것이다.  

지방산 과산화로 인한 세포 사멸 유도

VAI의 연구는 암 세포의 지방 분자가 손상을 입었을 때 발생하는 세포 사멸 유형, ‘페로프토시스(Ferroptosis)’에 초점을 맞췄다. 페로프토시스는 일반적인 세포 사멸 과정인 아폽토시스(Apoptosis)와는 다른 메커니즘으로 이루어진다. 세포 내 철(Fe)의 축적 및 지방산의 과도한 산화가 주 원인이 된다. 

페로프토시스는 세포막에 있는 불포화 지방산이 과도하게 산화되면서 발생한다. 이 과정에서 ‘과산화지질’이 생성되며, 이로 인해 세포막 구조가 손상돼 세포 사멸을 유도하는 것이다. 이때 철분이 중요한 역할을 한다. 철분 농도가 높을수록 활성산소종(ROS)의 생성을 증가시키기 때문에 과산화 상태가 유발되고, 결국 페로프토시스가 촉진되는 원리다. 

이 때문에 페로프토시스는 최근 새로운 항암 전략 개발에 있어 유망한 방향으로 평가받고 있다. 암 세포는 비정상적인 경로를 사용하며 끊임없이 성장한다. 따라서 지방 분자를 손상시킴으로써 페로프토시스를 의도적으로 유발하는 것은 특정 유형의 암에 대해서는 새로운 접근법이 될 수 있다. 다만, 암 세포 역시 다양성을 갖고 있기 때문에 아직은 가능성의 단계라고 봐야 한다.

지방 접근 차단으로 항암 효과 높여

암 세포는 지방산을 에너지원으로 사용하기 때문에 정상 세포에 비해 더 많은 지방산을 필요로 한다. 따라서 지방 접근을 차단한 암 세포는 지방산 공급이 줄어들기 때문에 에너지원이 부족하게 되고, 대사 스트레스 상태에 놓여 페로프토시스에 더 민감해진다. 

연구진은 암 세포의 지방 접근을 차단했을 때, 페로프토시스를 유도하는 약물에 더욱 민감하게 반응한다는 사실을 발견했다. 지방 접근을 차단하면 해당 약물이 더 효과적으로 작용한다는 것이다. 연구진은 이러한 결과가 암 치료를 보다 효과적으로 만들 수 있을 거라는 의견을 내놓았다.

이러한 내용에 따르면, ‘지방의 공급을 줄이는 식단을 유지할 경우, 항암제가 더 효과적으로 작용할 수 있다’는 결론이 나온다. 다만, 아직 신뢰성이 부족한 결론이기 때문에 여러 면에서 추가적인 연구가 필요하다. 단지 ‘가능성’의 측면에서 바라보는 것이 타당할 것이다.

‘지방’에 초점을 맞춘 추가 연구

실제로 지방은 세부적으로 다양한 종류로 나뉜다. 이에 연구팀은 지방 종류 및 그 양에 따라 페로프토시스에 다른 영향을 미치는지를 추가로 조사하고 있다. 이에 대한 결과가 의도한 대로 순조롭게 나온다면, ‘암 유형에 따른 맞춤형 식이 설계’가 가능해질 수 있다.

물론 이에 대한 결론이 나온다고 해도 보다 폭넓은 임상 연구가 필요하다. 특히 암 유형 및 진행단계, 환자의 구체적인 현재 상태 등이 변수가 될 수 있기 때문이다. 또한, 지방은 신체 곳곳에서 다양한 기능을 수행하는 영양소인 만큼, 무조건적으로 차단할 수 없다. 영양 균형에 따른 조절 역시 이번 연구의 중요한 과제가 될 것이다.

칸젠은 바르는 보톡스 치료제의 핵심기술인 ‘CDP (Cargo Delivery Peptide)’를 활용한 보툴리눔 독소 및 세포 투과성 펩타이드 기반 재조합 단백질과 이를 포함하는 화장료 조성물에 대한 미국 특허를 성공적으로 등록했다고 밝혔다.

칸젠의 이번 특허는 바르는 보톡스 치료제의 핵심기술이며 항암제, 백신, 유전자 치료제, 탈모케어, 코스메슈티컬 등에 적용되는 약물전달체의 플랫폼 기술이다.

칸젠은 본 특허 기술을 적용한 화장품을 통해 세계적인 화장품 기업이 주최한 화장품 공모대전에서 성장성이 매우 우수한 ‘차세대 화장품 뷰티 기업’ 1위로 선정돼 기술의 우수성과 차별성을 입증하기도 했다.

화장품 임상을 주도한 박영진 강남삼성성형외과 원장은 “칸젠의 차세대 화장품은 빠른 시일 내에 찌그러지고 일그러진 피부 조직을 수복시킨다”며 “원활한 혈행 개선과 염증 치료로 주름 개선과 보습력을 강화하는 혁신 제품”이라고 설명했다. 이어 “여드름, 상처치유에 직접적 효과를 줄 수 있는 기술로 치료에 근접한 임상 데이터를 얻었다”고 덧붙였다.

칸젠 최원섭 대표는 “수년 동안 10여건의 국가과제를 성공적으로 수행해왔다”며 “천연물 소재와 피부 과학을 접목한 차세대 화장품이 품질과 효과면에서 매우 뛰어난 만큼 세계 각국의 바이어들의 문의가 쇄도하고 있다”고 밝혔다.

칸젠 소개

칸젠은 서울대학교 생명공학공동연구원에 본사가 입주해 있으며, 바이오 의약품을 연구 개발하는 벤처 기업이다. 차세대 보톡스 의약품을 연구개발(R&D) 중에 있으며, 현재 칸젠의 자체 고유기술인 ‘CDP (Cargo Delivery Peptide)’를 이용한 화장품 출시를 완료 및 준비 중이다.

언론연락처:칸젠 경영지원 최재민 과장 010-3397-6286

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