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암세포에는 면역을 회피하는 데 쓰이는 단백질이 있다. 이들은 이른바 ‘면역 회피 단백질’이라 불린다. 이 면역 회피 단백질을 분해하는 방식으로 암세포를 죽이는 기술이 개발됐다. 이를 바탕으로 면역계가 암세포를 인식하고 제거할 수 있는 환경을 만들어, 암 치료 효과를 높일 수 있을 것으로 기대된다.

면역 회피 돕는 PD-L1 단백질

암세포는 PD-L1이라는 단백질을 정상 세포보다 많이 만들어낸다. PD-L1은 이른바 ‘억제성 면역관문 단백질’ 또는 ‘면역 회피 단백질’로 불리며, 암세포가 면역 작용을 회피할 때 사용하는 것으로 알려져 있다. 한편, 지난 1월 인하대 의과대학 연구팀의 발표에 따르면, 면역 회피 단백질인 PD-L1이 암세포의 성장과 전이를 촉진하는 역할도 하는 것으로 밝혀졌다.

PD-L1은 암세포의 표면에 나서서, 면역 세포를 향해 ‘공격 금지’ 신호를 보낸다. 즉, PD-L1 단백질이 많아질 경우, 면역 세포는 암세포를 정상이라고 인식하게 돼 공격하지 않게 된다. 이를 바탕으로 암세포는 면역계의 인식 및 공격을 피해 빠르게 증식할 수 있게 된다.

면역 회피 단백질 선택적 분해

유니스트(UNIST, 울산과학기술원) 화학과 유자형 교수 연구팀은 ‘아세타졸아마이드’를 기반으로 PD-L1을 선택적으로 분해할 수 있는 기술을 개발했다. 아세타졸아마이드는 탄산탈수효소 억제제로, 암세포 표면에 분포하는 CAIX 효소에 달라붙어 단백질 나노 복합체를 형성하고, PD-L1과 같은 면역 회피 단백질을 세포 안으로 끌고 들어간다.

세포 안으로 들어간 나노 복합체는 ‘비정상 단백질’로 인식돼, 세포 내 청소 역할을 담당하는 리소좀에서 분해된다. 이러한 작용은 암세포에서만 일어난다. 반응의 출발점이 되는 CAIX 효소가 정상 세포에는 거의 없는 단백질이기 때문이다.

면역 세포에 ‘공격 금지’ 신호를 보내던 면역 회피 단백질이 사라지면 암세포는 면역계의 공격 대상이 된다. 연구팀은 쥐 모델을 활용한 실험으로 이를 검증했다. 실험 결과 암 크기가 절반 이하로 줄어들었으며, PD-L1 단백질도 눈에 띄게 감소한 것을 확인했다. 연구팀은 면역계가 직접 암을 공격하는 경로를 추가로 규명할 계획이라고 밝혔다.

기존 기술과의 차별점

특정 단백질을 선택적으로 분해하는 표적 단백질 분해 기술(Targeted Protein Degradation, TPD)은 2001년 처음 제시돼 주목을 받아왔다. 연구팀은 PROTAC과 LYTAC이라는 ‘키메라 분자 기술’과 이번에 개발한 아세타졸아마이드 기반 나노 복합체 기술을 비교했다. 

키메라 분자는 여러 기능을 가진 분자들이 결합하는 것을 기본 원리로 한다. 예를 들어, PROTAC의 경우 표적 단백질을 찾아 결합하는 역할의 분자와, 단백질 분해를 유도하는 분자를 결합하는 식이다.

다만 이와 같은 키메라 분자의 경우, 서로 다른 기능을 갖춘 여러 분자가 결합하다보니 분자의 크기가 너무 커진다는 한계가 있다. 이 때문에 세포막을 통과하기 어렵다는 단점이 생긴다. 또한, 서로 다른 기능을 갖춘 분자들을 정확한 위치에 결합시키는 것이 어렵다는 것도 한계로 지적된다. 이에 따라 제작 과정, 제작 비용, 제작 후 안정성 등의 문제가 뒤따른다.

UNIST 연구팀은 이러한 한계점을 극복하기 위해, ‘몸속에서 분자를 스스로 조립하도록 하는 접근법’을 채택했다. 처음부터 완성된 형태의 키메라 분자를 만드는 것이 아니라, 작은 단위의 분자들이 체내에서 만나 자연스럽게 키메라 분자를 형성하는 셈이다. 이를 통해 세포 내 침투율도 높아지는 것은 물론, 안정성을 유지할 가능성도 높아진다.

유자형 교수는 “기존 고분자 기반 키메라 기술의 한계를 넘는 새로운 형태의 표적 단백질 분해 기술(TPD)”이라며, “면역항암제와 함께 사용하거나 다양한 난치성 고형암 치료에 적용할 수 있을 것”이라고 말했다. 이번 연구 결과는 지난 3일 <어드밴스드 사이언스(Advanced Science)>에 게재됐다.

‘효소’는 우리 몸에서 호르몬과 함께 다양한 반응을 조율하는 물질이다. 보통 효소라고 하면 쉽게 떠오르는 것으로는 ‘소화 효소’가 있다. 침에 함유된 ‘아밀라제’ 등이 대표적인 소화 효소의 하위 분류다. 

이밖에도 DNA 복제를 돕는 효소, 포도당을 변환하는 효소 등 일반 사람들이 알지 못하는 다양한 효소가 인체 곳곳에서 제 역할을 수행하고 있다. 이러한 효소들이 실제로는 나노 단위로 정교하게 설계된 기계처럼 작동한다는 국내 연구팀의 연구 결과가 나왔다.

효소의 역할과 점탄성

효소를 쉽게 말하자면 ‘생체 단백질(biological protein)’이라 할 수 있다. 음식물을 소화시키고, 에너지 대사에 관여하여, DNA를 복사하고, 노폐물을 처리하는 등 인체에서 이루어지는 화학적 과정을 촉진하는 역할을 한다.

효소의 구조는 기계적인 특성인 ‘점탄성(viscoelasticity)’을 가지고 있다. 이는 ‘점성(Viscosity)’과 ‘탄성(Elasticity)’을 동시에 갖는다는 의미다. 점성은 액체처럼 흐르는 성질, 그리고 탄성은 본래 모습으로 돌아가려는 복원 성질을 의미한다. 효소의 구조는 점탄성을 통해 유연성을 발휘한다. 특정 구조를 유지하면서도 필요에 따라 변형되며 다양한 생리적 기능을 수행한다는 뜻이다.

점탄성 = 효소의 핵심

유니스트(울산과학기술원, 이하 UNIST) 물리학과의 츠비 틀루스티(Tsvi Tlusty) 특훈교수와 그 연구팀은 효소 내부의 ‘점탄성’이 효소의 구조 및 생물학적 기능에 결정적 역할을 한다는 사실을 실험으로 밝혀냈다. 

연구팀이 밝혀낸 바에 따르면, 효소의 점탄성이 망가질 경우 효소의 화학적 기능(활성)도 크게 떨어진다. 기계의 완충 장치가 망가지면 고장나는 것과 같은 이치다. 효소의 점탄성은 즉각적이고 유연하게 변형을 이끌며 기능을 수행하도록 하는 근본이기 때문에, 점탄성이 손상되면 본래 기능을 잃는 것이다.

아미노산 1개만 바꿔도 기능 크게 잃어

연구팀은 첨단 측정 기술을 활용해 효소의 구조 내에서 ‘고변형(high strain) 영역’을 찾아냈다. 연구팀은 이것이 충격이나 진동을 감지하고 분석하는 쇼크 옵서버(Shock Observer)와 같은 역할을 한다고 보았다. 고변형 영역의 아미노산 1개를 바꿔 돌연변이를 유발하자, 효소의 활성이 50% 이상 감소했다. 

실험에 사용된 구아닐레이트 인산화효소는 총 207개의 아미노산으로 이루어져 있다. 이들 중 단 하나를 바꾼 것만으로 나타난 현상이다. 돌연변이로 인해 효소의 3차원 구조에 어떤 변화가 일어나는지를 예측하는 데는 단백질 구조 예측 인공지능인 ‘알파폴드(AlphaFold)’가 사용됐다.

이후 테스트 결과, 아미노산 구조 변화가 더 클수록 효소 활성은 더 크게 떨어지는 것으로 나타났다. 이는 단백질로서의 효소의 구조가 기계적 성능과 생화학적 기능을 정교하게 연결하고 있다는 것을 보여준다.

효소는 유전자가 설계한 나노 기계

이번 연구를 주도한 츠비 틀루스티 특훈교수는 “효소를 단순한 화학 반응 도구가 아니라, 유전자에 의해 정교하게 설계된 ‘소프트 나노 머신’으로 바라봐야 한다”라며 “이번 연구는 기계적 특성이 생명의 정밀성과 효율성을 끌어낸 진화의 원동력이라는 사실을 보여준다”라고 설명했다.

한편, 이번 연구는 이스라엘 와이즈만 연구소의 일라이셔 모지스 박사 연구팀과 함께 했다. 연구 결과는 <네이처 피직스(Nature Physics)> 28일(금) 게재됐으며, 논문 제목은 ‘점탄성 촉매 기계로서의 효소(Enzymes as viscoelastic catalytic machines)’다.

그간 여러 모로 유해하다고 지적됐던 ‘청색광(블루라이트)’가 인체의 항산화 능력마저 피해서 세포를 손상시킬 수 있다는 연구 결과가 나왔다. 울산과학기술원(UNIST) 화학과 연구팀이 금일(6일) 발표한 성과다.

파장 짧은 청색광, 눈으로 침투 가능

청색광은 햇빛은 물론 실내에서 사용하는 조명, 컴퓨터 모니터와 스마트폰 등 LED 기반 디스플레이에서 방출되는 빛의 한 종류다. 약 380㎚~500㎚ 사이의 파장을 갖는 가시광선의 일부로, 무지개 색상으로 치면 파란색(약 450~495㎚)부터 남색(약 425~450㎚), 보라색(약 380~450㎚)까지를 포함한다. 다만, 보통 청색광이라 하면 파란색과 남색을 주로 지칭한다.

청색광의 특징은 파장이 짧아 더 많은 진동 수를 갖는다는 점이다. 이로 인해 높은 에너지를 가지고 있으며, 인체에 미치는 영향이 큰 빛으로 분류된다. 특히 청색광은 짧은 파장으로 인해 눈의 각막과 수정체를 통과해 망막까지 도달할 수 있다. 

물론 청색광보다는 자외선의 파장이 더 짧고 그만큼 에너지도 크다. 하지만 자외선의 경우 전용 차단제가 존재하며, 별도 처리된 선글라스로 눈으로의 침투도 막을 수 있다. 자외선 차단제는 글자 그대로 자외선의 파장을 차단하는 데 초점을 맞추고 있기 때문에, 청색광은 별도의 차단이 필요하다.

항산화 능력이 닿지 않는 단백질 내부

청색광이 체내에 침투하면 세포 단백질의 산화 스트레스를 유발한다. 이로 인해 피부와 눈 건강을 해칠 우려가 크다. 몸 안에 있는 산소가 청색광을 흡수해 ‘활성산소(ROS)’로 바뀌고, 이들이 세포의 단백질 표면을 손상시키는 원리다. 이를 막아내는 역할을 하는 것이 인체의 항산화 시스템이다.

하지만 UNIST 화학과 민두영·권태혁·민승규 교수 연구팀이 밝혀낸 바에 따르면, 청색광은 항산화 시스템이 닿지 않는 영역에서 손상을 일으킨다. 단백질 표면에서 발생하는 산화 스트레스는 항산화 작용으로 막을 수 있다. 하지만 UNIST 연구팀은 단백질 내부의 산소가 청색광의 에너지를 흡수해 활성산소로 바뀔 수 있다는 것을 발견했다. 

단백질은 본래 여러 종류의 아미노산이 사슬 형태로 복잡하게 얽힌 구조를 가지고 있다. 아미노산 분자들이 촘촘하게 엮여있긴 하지만, 그 사이에 무수히 많은 공간이 있기 때문에 작은 분자 단위 물질들이 갇힐 수 있다고 본 것이다. 이 빈 공간에 산소 분자가 포획되고, 청색광의 에너지를 흡수해 활성산소로 변할 수 있다는 논리다.

연구팀은 실험과 계산, 통계, 생명정보학 접근 방법을 활용해 이를 입증했으며, 이 결과에 대해 ‘산소 가둠 광산화 경로(oxygen-confined photo oxidation pathway)’라고 이름 지었다. 이번 연구는 지난 12월 30일 「네이처 커뮤니케이션(Nature Communications)」에 게재됐다.

‘청색광의 영향’에 대한 이해 확장

민두영 교수는 “일반적으로 알려진 단백질 손상 경로와는 본질적으로 다른 새로운 경로를 발견했다”라며 “이러한 경로가 세포 내 단백질 전반에 보편적으로 영향을 미칠 수 있음을 확인했다”라고 밝혔다. 청색광에 의한 피부와 눈 조직의 노화 및 질병 유발이 ‘산소 가둠 광산화 경로’에 의한 것일 수 있다는 것이 민 교수의 설명이다.

단백질은 본래 특정 아미노산들의 배열에 따라 3차원적 구조를 형성한다. 단백질마다 이 구조가 다르기 때문에 수많은 단백질이 저마다의 위치에서 각기 다른 기능을 수행할 수 있다. 하지만 내부에서 활성산소가 생겨나 산화 손상을 일으킬 경우, 아미노산 구조의 화학적 변화가 일어난다. 이로 인해 구조 안정성이 저하되거나 본래 기능을 상실할 수 있다.

다양한 단백질은 단독으로 역할을 수행하기도 하지만, 서로 결합해 복합체를 형성함으로써 기능을 수행하기도 한다. 하지만 구조가 손상된 단백질은 그 표면 특성도 변화할 수 있다. 즉, 기존과 다른 단백질처럼 변해버림으로써, 다른 단백질과의 결합도 불가능해질 수 있다는 것이다. 혹은 비정상적인 상태로 결합해 독성을 유발하거나 다른 단백질의 기능을 방해할 수도 있다.

이번 UNIST 연구팀의 발견은 청색광과 관련된 세포 노화 및 질병 발생의 메커니즘을 이해하는 데 중요한 시사점이 될 것으로 보인다. 또한, 이러한 원리를 활용하여 치료 목적의 접근법을 개발하는 데 기여할 가능성도 있다.