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국내 연구팀이 살아있는 세포 내 미토콘드리아의 대사를 실시간 모니터링할 수 있는 기술을 개발했다. 이를 통해 세포 내부에서 일어나는 미세한 변화를 포착할 수 있게 되고, 다양한 질병의 조기 진단에 있어 진일보한 성과를 낼 수 있을 것으로 기대된다.

 

세포 내 소기관 대사작용 실시간 측정

세포는 인간의 몸을 구성하는 기본 요소다. 세포는 그 하나하나가 독립적인 생명체이자 정밀하게 움직이는 기계로서의 특성을 모두 가지고 있다. 하나의 세포 안에서는 세포 자신에게 필요한 에너지 생성은 물론 전체 조직의 항상성을 유지하기 위한 대사가 이루어진다. 

인간이 대사 과정에서 열을 발산하듯, 세포 역시 대사 과정에서 열을 발생시킨다. 인간의 열 발생 정도로 건강 상태를 파악할 수 있는 것처럼, 세포 또한 그 열 변동을 통해 세포의 생리적 상태를 파악할 수 있다.

다만, 세포는 그 크기가 매우 작기 때문에, 대사를 통해 발생하는 열 변동 또한 매우 미세한 수준이다. 이 때문에 지금까지는 세포의 소기관 단위에서 나타나는 변화를 실시간으로 정확히 포착하기 위한 마땅한 기술이 없었다.

이에 한양대학교 화학과 이진석 교수와 서울대학교 물리학과 김도헌 교수는 공동연구를 통해 살아있는 세포 내 소기관 대사작용을 실시간으로 측정할 수 있는 ‘양자 온도센서 기술’을 개발했다고 8일(화) 밝혔다. 

 

세포 내 소기관 표적화 기술

기존까지의 세포 내 소기관 대사작용 분석은 세포 전체의 평균값을 분석하거나 혹은 고정된 샘플을 기반으로 한 측정법에 국한돼 있었다. 이는 살아있는 세포 내 개별 소기관에서 이루어지는 빠르고 섬세한 변화를 포착하는 데 한계가 있었다. 측정하는 순간에도 세포 내 소기관 대사작용은 지속적으로 이루어지기 때문이다. 또한, 온도 변화를 기반으로 하는 기존의 센싱 기술은 해상도와 표적 특이성 측면에서 기술적 제약이 존재했다.

이진석 교수 연구팀은 이러한 한계를 극복하기 위해, 나노미터 크기의 다이아몬드 내 질소-공석 결함(NV 센터)을 활용한 ‘세포 내 소기관 양자 온도센서’를 개발했다. NV 센터는 전자스핀 공명(ESR) 현상에 따라 주변 온도 변화에 반응하는 특성을 가지며, 주변 온도 변화에 따라 전자스핀 상태가 민감하게 변하는 특징이 있다. 

연구팀은 이러한 나노다이아몬드의 양자 온도센서 특성을 활용해 살아있는 세포 내 대사작용을 모니터링하고자 했다. 이를 위해 항체를 이용하여 나노다이아몬드의 표면을 개질하고, 특정 소기관에 표적화하는 기술을 개발했다.

특히 연구팀은 미토콘드리아, 핵, 세포막 등 다양한 세포 소기관에 나노다이아몬드를 정밀하게 표적화했다. 그 다음 해당 위치에서 발생하는 온도 변화를 높은 해상도로 장시간에 걸쳐 측정하는 데 성공했다. 실험 결과, ATP 합성 저해제(FCCP)를 처리했을 때 미토콘드리아의 온도가 변하는 과정을 나노다이아몬드를 이용해 정밀하게 모니터링하는 데 성공했다.

 

더욱 정밀한 질병 조기진단 가능

이번 연구는 단순히 세포 내 소기관의 온도 변화를 측정하는 데 그치지 않는다. 살아있는 세포의 내부에서 개별 세포 내 소기관 대사작용을 실시간으로 모니터링할 수 있었다는 점, 그리고 이를 가능하게 하는 새로운 플랫폼의 가능성을 제시했다는 점에서 의미가 크다. 

또한, 세포가 살아있는 상태에서 모니터링하는 방식이므로, 기존 기술과 달리 세포의 생리적 상태를 비침습적이고 정확하게 관찰할 수 있다는 점도 적지 않은 의의를 가진다. 

세포 내 소기관 대사작용에 있어서의 변화는 곧 정상 세포의 변화를 나타낸다. 이에 대한 데이터가 축적될 경우, 어떤 변화가 어떤 이상 증상이나 질병으로 이어지는지를 예측할 수 있게 될 것이다. 즉, 향후 다양한 질병의 조기 진단이 더욱 정밀하고 빨라질 것이라 기대할 수 있다.

여기에 더해 각종 약물에 대한 반응 평가는 물론, 더 나아가 세포 본연의 기능 연구까지 생명과학 및 의학 분야에 광범위하게 응용될 거라 기대해볼 수 있다.

이진석 교수는 “이번 연구는 나노다이아몬드 기반 양자 센서를 통해 살아있는 세포 내 특정 소기관의 대사 변화를 실시간으로 관찰한 최초의 시도”라며, “앞으로 질병 조기 진단 기술 개발뿐만 아니라, 신약 스크리닝, 세포 생물학 연구 등 다양한 분야로의 확장이 기대된다”고 말했다.

이번 연구 성과는 국제 저명 화학 분야 학술지 「Journal of the American Chemical Society (JACS)」의 표지논문(Front Cover)으로 선정되며, 연구의 우수성과 독창성을 인정받았다. 

연구 논문 제목은 ‘형광 나노다이아몬드를 이용한 소기관 특이적 양자 온도 측정: 세포 대사 열역학에 대한 통찰(Organelle-Specific Quantum Thermometry Using Fluorescent Nanodiamonds: Insights into Cellular Metabolic Thermodynamics)’이다.

우리는 종종 특별한 기억이 남아있는 장소를 오랫동안 잊지 않는 경향이 있다. 어떤 곳은 이름만 들어도 그 주변부터 세세한 요소까지 떠올릴 수 있는 경우도 있고, 또 어떤 곳은 평소 잊고 살다가도 그 장소 또는 근처에 가면 기억이 떠오르기도 한다. 그런가 하면 어떤 장소는 최근에 다녀오고도 까맣게 잊어버리는 경우도 있다.

기억에 남는 장소는 대개 ‘추억’ 내지는 ‘깊은 인상’으로 인한 것이다. 깊게 보면 감정을 자극하는 사건이 있었던 장소부터, 가볍게 보면 꼭 기억해뒀다가 다시 오고 싶은 맛집이 그 예라 할 수 있다. 

어떤 장소에 대한 기억이 오랫동안 남는 것은, 마치 그 장소와 그에 관련된 기억을 한데 묶어 ‘가치(value)’를 부여하는 것과 같다. 다른 사람에게는 그냥 ‘장소 A’일 수 있는 것이, 나에게는 그렇지 않을 수 있다는 것이다. 뇌는 이것을 어떻게 구분하여 기억하는 것일까? 

 

우리 뇌는 어떤 원리로 ‘장소’를 기억할까?

우리 뇌에서 공간 기억에 관여하는 주요 영역은 ‘해마(hippocampus)’다. 해마는 새로운 장소를 기억해야 할 때 활성화되며, 그 특징을 인코딩해 정보를 처리하고 저장하는 역할을 한다. 이때 각 장소에는 ‘장소 세포(place cells)’가 배정돼 해당 위치나 공간에 대한 기억을 저장한다. 장소를 기억하기 위한 색감이나 형태, 소리나 냄새 등 감각 정보는 물론, 그 장소에 도달하기 위한 경로도 마찬가지다.

위치 기억을 비롯한 뇌의 공간 인식에 있어 ‘장소 세포’가 중요하다는 사실은 2014년 심리학자이자 신경과학자인 존 오키프 박사에 의해 규명됐다. 그는 이 공로로 노벨상을 수상한 바 있다. 또한, 기억에 단기 저장된 것들은 잠을 자는 동안 재활성화를 거치며 공고하게 다져진다는 것 역시 과학적으로 알려진 사실이다.

하지만 어떤 장소에 대한 정보가 장기 기억으로 넘어간 뒤에는 어떤 원리로 다시 떠오르는 것일까? 이는 ‘그 장소가 얼마나 가치가 있는지’, ‘어떤 기억과 연관돼 있는지’, ‘어떤 단서를 매개로 하고 있는지’ 등에 대한 정보가 함께 저장됐다가 다시 인출되는 것이라고 봐야한다. 이 과정에 뇌의 여러 영역이 관여한다는 연구는 여럿 있었지만, 정확한 원리는 완전히 밝혀지지 않았던 영역이다.

 

해마 중간 부분, ‘기억할 만한 장소’에 집중

서울대학교 뇌인지과학과 이인아 교수 연구팀은 쥐에게 ‘서로 다른 가치를 가진 장소’를 학습하도록 한 다음, 해마의 장소 세포가 어떤 양상을 보이는지를 측정했다. 그 결과, 쥐가 잠을 자거나 멍하니 있는 동안 해마 중간 부분에 존재하는 장소 세포들이 ‘가치가 높은 장소’에 대한 기억을 선택적으로 재생한다는 것을 밝혔다.

그동안 해마에 관한 연구는 비교적 관측이 용이한 ‘배측(dorsal) 해마’에만 집중된 경향이 있었다. 해마의 모든 하위 영역이 비슷한 기능을 할 거라고 가정했기 때문이다. 그러나 이번 연구에서는 해마 중간 영역과 배측 영역을 함께 관측 대상으로 삼았다.

이인아 교수 연구팀은 해마 중간 부분이 ‘특정 장소에 대해서만 활동하는 장소 세포’를 가지고 있으며, 이 과정에서 편도체로부터 ‘그 장소가 어느 정도의 가치를 갖고 있는지’에 대한 정보를 받아들인다는 사실에 주목했다. 즉, 어떤 장소를 오랫동안 기억하는데는 그만한 이유(가치)가 있기 때문이라는 이야기다.

이를 토대로 연구팀은 해마 중간 영역의 장소 세포가 ‘해당 공간(장소)의 가치’를 구체적으로 나타낼 것이라는 가설을 세웠다. 이에 따라 쥐로 하여금 가치 기반 미로학습 과제를 수행하게 한 다음, 고밀도 전기생리학을 이용해 해마 배측과 중간 부분의 신경세포들이 각각 어떻게 활동하는지를 동시 기록해 비교했다.

연구 결과, 쥐가 미로학습 과제를 수행하는 동안 해마 중간 부분에서 ‘가치가 높은 장소’와 ‘가치가 낮은 장소’를 나타내는 서로 다른 장소 세포를 발견했다. 뇌파와 함께 이들의 세포 활동을 측정한 결과, ‘가치가 높은 장소’를 나타내는 장소 세포가 훨씬 더 많이 재활성화된다는 것을 발견했다. 반면, 배측 해마에서도 장소 세포의 재활성화가 일어났지만, 이는 장소의 가치가 높은지 낮은지와는 무관하게 나타났다.

 

잠자는 동안 더욱 확고해지는 기억

연구팀은 미로학습 과제를 수행한 후 잠을 자는 동안, 장소 세포가 어떻게 활동하는지도 살펴보았다. 수면 중 나타나는 해마의 리플(ripple) 구간은 주로 느린 뇌파로 구성되며, 기억의 통합 및 재생에 관여한다. 또한, 빠른 신경 활동이 나타나 학습한 정보를 강화하는 작용도 한다.

이 리플 구간 동안 ‘가치가 높은 장소’를 나타내는 장소 세포는 보다 자주 재활성화되는 모습을 보였다. 즉, 기억할만한 이유가 있는 장소는 더 자주 재생되며 확고하게 기억에 남는 것이다.

연구팀은 잠자는 동안 재활성화 횟수가 많을수록, 그 다음날 쥐의 미로학습 과제 수행 속도가 빨라지는 것을 확인했다. 가치가 있다고 판단된 장소를 보다 확고하게 기억함으로써, 해당 장소의 가치 정보가 ‘응고화(consolidation)’된 것이다. 기억의 응고화 과정은 단순히 정보를 저장하는 것 이상의 의미를 가진다. 해당 정보의 의미와 가치를 강화하여 ‘장기 기억’으로 전이하는 데 중요한 역할을 하기 때문이다.

 

퇴행성 뇌질환부터 인공지능 발전까지 기여

이인아 교수는 “이번 연구는 해마 연구 이론이 배측 해마 연구에 치우쳐 있다는 것에 대한 돌파구로서 학술적 의의가 있다”라고 밝혔다. 또한, “학습 후 충분한 수면을 취하거나 학습 내용을 고찰(reflection)하는 것이 왜 중요한지에 대해 뇌과학적 기전을 밝혔다는 데 의미가 있다”라고 이야기했다. 

이는 알츠하이머 치매 등 퇴행성 뇌질환으로 인한 해마의 기능 이상에 대해 해결책을 마련할 수 있는 뇌과학 원리를 제공해줄 것이라 기대할 수 있다. 특히 정기적인 수면을 비롯해, 미로학습 과제와 같이 뇌를 자극하는 활동이 구체적으로 어떻게 영향을 줄 수 있는지를 입증할 수 있는 토대가 될 것이다.

이번 연구 논문의 제1저자인 진승우 박사는 “뇌에서 가치  정보가 학습과 기억을 탄력적으로 조절하는 과정을 이해하고, 이를 차세대 인공지능에 접목시킴으로써 뇌 신경망과 더욱 유사한 인공지능 개발에 원천 기술을 제공할 수 있을 것”이라고 말했다. 본 연구결과는 글로벌 SCI 저널인 「Science Advances」(IF=11.7)에 게재됐다.