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연세대학교 생명공학과 강혜진 교수 연구팀이 ‘특정 말초 신경계만을 독립적으로 제어’할 수 있는 새로운  화학유전학 기술을 개발했다. 중추 신경계에 영향을 미치지 않고 특정 부위의 말초 신경만을 조절할 수 있는 방법론이다.

 

중추 신경계 영향 없는 치료법 필요성

말초 신경계는 뇌와 척수로 이어지는 중추 신경계를 제외한 모든 신경 구조를 포함한다. 우리 몸 거의 모든 곳에 분포하며, 감각 정보를 수집해 중추 신경계로 전달하고, 상황에 따른 반응 등 운동 신호를 전달받는 역할을 한다. 즉, 뜨겁거나 차갑다고 느끼는 감각, 가려움증이나 통증 등 일상에서 흔히 겪을 수 있는 감각의 문제는 모두 말초 신경계와 밀접하게 연관돼 있다. 

특히 통증의 경우, 사소한 상처부터 중대한 질병까지 말초 신경계와 연관되지 않는 경우가 거의 없다. 중증 질환이라면 근본적인 원인에 집중해야 하는 게 맞지만, 손가락이나 발가락 등 말초 부위에 발생한 국소 부위 상처는 말초 신경계에 관한 문제만 해결해도 무방하다. 

그럼에도 불구하고 말초 신경계와 관련된 증상을 치료하거나 연구하는 데는 여러 면에서 제약이 있을 수밖에 없었다. 일반적으로 통증을 완화시키는 약물들을 중추 신경계에까지 영향을 미친다. 이 때문에 졸음과 같은 일상적 부작용이 따라오며, 때로는 신경학적으로 중요한 부작용을 일으키는 사례도 없지 않다. 

예를 들어, 의료 현장에서 진통제로 흔히 사용되는 모르핀의 경우, 통증을 효과적으로 경감시킬 수 있는 약물이다. 하지만 중추 신경계에 작용함으로써 졸음을 유발하거나 혼란 증상을 일으킬 수 있다. 심각한 경우 호흡에 지장을 주기도 한다. 마약성 진통제의 경우는 약물 의존도가 높아지면서 내성이 생기거나 중독 증상으로 이어지는 경우도 있다.

이런 문제를 해결하기 위해서는 중추 신경계에 영향을 미치지 않고 말초 신경계에서만 작용할 수 있는, 가벼운 수준의 말초 부위 증상을 치료할 수 있는 새로운 치료 방법론이 필요하다. 

 

혈뇌장벽 통과하지 않는 시스템

이에 대해 강혜진 교수 연구팀은 뇌에서의 발현이 낮은 HCA2 수용체를 활용해 ‘HCA2 DREADD(HCAD)’라는 이름의 새로운 시스템을 개발했다. 

이 시스템은 DREADD(Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs)라는 화학유전학 기술을 기반으로 했다. 이는 ‘특정한 약물에 의해 선택적으로 활성화되는 수용체’를 의미하는 말로, 연구자들로 하여금 특정한 신경세포의 활동을 정밀하게 조절할 수 있게 하는 기술이다.

HCAD는 기존의 DREADD 기술 중 주로 억제성 신호를 전달하는 Gi-DREADD 시스템을 기반으로 하고 있다. Gi-DREADD를 기반으로 말초 신경에 특화시킨 형태가 HCAD인 것이다. 

일반적으로 HCA2 수용체는 뇌에서 낮은 농도로 존재하며, 말초 신경계에서는 상대적으로 높은 발현을 보인다. 즉, 말초 신경에 특화된 수용체라 할 수 있기 때문에, 말초 신경계에서 발생하는 특정 기능을 조절하기에 유리하다. 

또한, HCAD는 혈뇌장벽(BBB)을 통과하지 않는다. 즉, 뇌로 유입되지 않기 때문에 근본적으로 중추 신경계에는 영향을 미치지 않는다. 이는 기존의 DREADD 기술과 HCAD 사이의 가장 핵심적인 차이점이다. 기존 DREADD는 중추 신경계에도 작용하지만, HCAD는 그렇지 않기 때문에 약물로 인한 중추 신경계 부작용 문제를 해결할 수 있는 가능성을 품고 있다.

 

중추 신경 영향 없이 통증 완화 성공

한편, 연구팀은 HCAD의 활성화를 위한 특수한 리간드(ligand)도 설계했다. 리간드는 생화학 분야에서 사용되는 용어로, 수용체와 결합해 그 기능을 유도하는 분자를 의미한다. 즉, HCAD 수용체와 결합해 그 활성화를 촉진하는 특수한 분자를 직접 설계했다는 것이다.

이를 통해 HCAD는 필요할 때만 선택적으로 활성화할 수 있다. 혈뇌장벽을 통과하지 않으므로 오로지 말초 신경계에서만 효과를 발휘한다. 

연구팀은 이 부분을 검증하기 위해 동물 모델 실험을 진행했다. 먼저 말초 신경 중 하나로 척수 뒤편에 위치한 배근신경절(Dorsal Root Ganglion, DRG) 뉴런에 HCAD를 발현시켰다. 그런 다음 리간드를 처리해 수용체를 활성화하자, 급성 및 염증성 통증이 효과적으로 완화되는 것을 확인할 수 있었다. 중추 신경계에 영향을 미치지 않고 말초 부위 통증을 조절할 수 있음이 확인된 것이다.

이를 통해 연구팀은 새롭게 개발된 HCAD 시스템이 말초 신경계에서의 기능을 정밀하게 조절할 수 있는 가능성을 입증했다. 이는 향후 전신 곳곳에 발생하는 통증이나 염증 관련 질환의 치료법을 발전시키는 데 있어 다방면으로 응용할 수 있을 것으로 기대된다.

강혜진 교수는 “기존 중추 신경계에 국한돼 있던 기술을 말초 조직까지 확장해 적용할 수 있는 방식을 제시했다는 점에서 학술적으로 높은 의의를 갖는다”라며 “앞으로 말초 신경과 관련된 신경병증, 통증, 염증, 가려움증 뿐만 아니라, 대사, 암, 면역 등 말초 분야의 기초 및 중개 연구에서도 매우 유용한 도구가 될 것으로 기대된다”라고 이야기했다.

한편, 이번 연구는 국제적으로 권위 있는 생물학 분야 학술지인 「Cell」에 이달 초 게재됐다.

간염은 A형부터 E형까지 다섯 종류로 나뉜다. 간염 바이러스(Hepatitis Virus)의 약자인 HV 사이에 A부터 E까지를 넣어서, HAV(A형 간염 바이러스)부터 HEV(E형 간염 바이러스)까지 약어로 부르기도 한다. 

이들 중 가장 심각하게 우려되는 것은 C형 간염이다. 예방 백신이 없고, 치료를 하더라도 완치율이 100%는 아니기 때문에 다소 위험이 남는다. 게다가 치료를 하더라도 이미 손상된 간이 회복되는 것은 아니다.

이러한 이유로 C형 간염 백신은 의료계의 중요한 화두 중 하나였다. 최근 C형 간염 백신에 대한 긍정적인 연구 결과가 나와 주목을 받고 있다.

 

변이 빠른 C형 간염 바이러스

다섯 종류의 간염 중 사람들 사이에 익히 알려진 종류는 보통 A형, B형, C형 세 가지다. A형과 B형은 백신이 개발돼 있어 예방이 가능하고, D형 간염은 B형 백신으로 함께 잡을 수 있기 때문에 별도로 주목을 받지는 않는다. E형의 경우 백신은 존재하지만 아직 국내에서는 도입되지 않았다. 다만, 음식과 물을 통해 감염되기 때문에 원인만 차단되면 크게 우려할 필요는 없다.

문제는 C형이다. 1940년대에 간염 바이러스가 처음 발견됐고, C형은 비교적 최근인 1989년에 확인됐다. 이후 현재까지 수십 년이 지났지만, 여전히 간염 바이러스 중 유일하게 예방 백신이 존재하지 않는 종류다. 항바이러스 치료법이 있고 실제로 완치율이 높은 편이긴 하지만, 100%가 아니라는 점, 만성으로 진행될 가능성이 있다는 점에서 불안 요소가 남을 수밖에 없다.

실제로 만성적인 C형 간염으로 인해 간경변, 간암 등 합병증이 발생하는 사례가 많다. 이로 인해 전 세계적으로 여전히 수십만 명의 사망자가 발생한다. 세계보건기구(WHO)에서 ‘2030 백신 관련 아젠다’를 통해 ‘전 세계적으로 우선시해야 할 병원체’ 중 하나로 HCV를 선정할 정도다.

HCV의 백신 개발이 어려운 가장 큰 이유는, 이미 다양한 유전자형이 존재하는 데다가 변이 속도가 매우 빠르다는 점이다. 현재까지 HCV의 세부적인 유전자형만 100종 이상이 발견돼 있으며, 여기에 변이 속도가 빨라 새로운 유전자형이 빠르게 생겨난다. 게다가 면역 반응 회피 메커니즘까지 다양하다. 백신 개발 절차가 따라가기 어려운 모든 요건을 갖춘 셈이다.

현재까지 HCV 백신을 개발하기 위해 여러 방법이 시도돼 왔다. 바이러스 내 특정 단백질을 이용해 면역 반응을 유도하는 방법, HCV 유전자를 포함한 DNA를 주입하는 방법, 코로나 바이러스 등에서 효과를 거뒀던 mRNA를 이용한 백신 개발법 등 다양한 접근 시도가 있었다. 하지만 여전히 HCV 정복은 달성하지 못한 도전 과제로 남아있다.

 

‘감염 능력’ 자체를 직접 차단하는 접근법

이 문제에 관해 독일 뤼베크 대학의 연구팀이 새로운 접근 방법을 제시했다. 바이러스의 ‘중화 에피토프’에 초점을 맞추는 방식이다. 중화 에피토프는 바이러스의 ‘감염 능력’을 관장하는 부위다. 감염이 발생해 바이러스가 체내에 침투하면 면역 시스템이 바이러스의 중화 에피토프를 인식한 다음 그에 대항하는 항체를 만들어낸다. 이것이 백신의 기본적인 원리다.

연구팀에 따르면 기존의 백신 개발은 바이러스 전체 또는 일부 단백질을 활용해 면역 반응을 유도하는 방식으로 접근해왔다. 이에 비해 뤼베크 대학 연구팀은 바이러스의 ‘중화 에피토프’를 모방하는 방식을 사용했다. 

기존 방법으로도 면역 반응을 유도한다는 점은 같지만, 바이러스의 감염 능력을 떨어뜨리지 못하는 경우가 종종 있다. 하지만 중화 에피토프에 직접적으로 항체가 결합할 수 있다면 감염 능력을 매우 높은 확률로 차단할 수 있다. 바이러스의 힘을 깎아내리는 것이 아닌, 감염의 핵심이 되는 부분을 정밀하게 공격하는 방식이다.

뤼베크 대학 연구팀은 HCV의 단백질을 활용해 중화 에피토프를 모방한 다음, 이를 합성 단백질 운반체에 결합시켰다. 쉽게 말하면 덩치를 키워 면역 시스템이 공격할 타깃을 더 잘 인식할 수 있도록 한 것이다.인간

연구팀은 이 합성 단백질 운반체를 나노 입자에 담아 주입함으로써, 면역 시스템을 강화하게끔 했다. 나노 입자는 크기가 매우 작기 때문에 면역 세포에 의해 이물질로 인식되는 대신, 원활한 상호작용을 하며 항체를 만들어내도록 돕는다.

 

인간과 같은 항체 대상으로 검증 완료

뤼베크 대학이 제시한 이번 방법은 쥐 모델에서도 검증을 마쳤다. 보통 동물 모델을 대상으로 실험할 경우, 인간과 100% 일치하지 않을 수 있다. 이에 연구팀은 ‘인간 항체 레퍼토리’를 가진 쥐 모델을 사용했다. 인간의 면역 체계를 모방하도록 목적을 갖고 특별 설계된 모델이다.

인간과 같은 항체를 만들어낼 수 있는 쥐 모델을 통해 실험한 결과, 다양한 유전자형을 가진 HCV를 성공적으로 중화해냈다. 현재까지 발견된 모든 유전자형에 효과가 있는지, 빠른 변이 속도에도 대응할 수 있는지까지 검증하기 위해서는 좀 더 시간이 필요할 수 있지만, 현재로서는 매우 고무적인 성과라 할 수 있다.

연구팀은 이번 접근 방식을 통해 HCV 백신 개발 성공에 더욱 가까이 다가갔다는 입장이다. 또한, HCV 뿐만 아니라 유사한 특성을 지닌 다른 바이러스가 있을 때 그에 대한 백신 개발의 새로운 기준을 제시할 수도 있다고 보고 있다.

고려대학교 보건환경융합과학부 김준선 교수 연구팀과 포항공과대학교 연구팀이 말초신경 손상 부위의 근육과 신경을 회복시킬 수 있는 신개념 신경-근육 재생 구조체를 개발했다. 이 연구 결과는 지난 11월 국제 학술지 「Advanced Materials」의 전면 표지 논문으로 선정됐다.

 

말초신경 손상으로 인한 문제점

말초신경은 뇌와 척수에서 시작돼 몸의 각 부분에 신호를 전달하는 신경이다. 손과 발, 팔과 다리가 대표적이지만, 사실상 중추신경을 제외한 모든 부위에 분포한다. 

이들 말초신경은 일상에서 다치는 일이 꽤 흔하다. 넘어짐부터 크고 작은 사고, 혹은 날카로운 것에 찔리거나 베여 상처가 생길 경우 신경이 손상되는 경우가 종종 있다. 또한, 감염이나 염증, 혹은 당뇨를 비롯한 기타 질병으로 인해 신경 손상이 발생하기도 한다. 

이렇게 말초신경에 손상이 발생할 경우, 그 말단에 신경종(neuroma)이 발생한다. 손상된 신경이 재생되는 과정에서 신경세포가 비정상적으로 증식하면서 나타나는 현상이다. 신경종은 재생하고자 하는 신경의 경로를 방해하고, 신경이 정상적으로 재생되더라도 제대로 기능하지 못하도록 만들기도 한다. 

이로 인해 신경이 손상됐다가 재생된 경우, 근육이 위축되거나 운동 기능이 저하되는 현상이 발생한다. 혹은 감각 신경의 기능을 방해해 감각이 아예 없거나 통증이나 따끔거리는 증상이 과도하게 발생하는 등의 이상 감각을 일으키기도 한다. 

 

신경 이식 수술, 제한이 너무 커

신경 손상으로 인한 기능 저하나 이상이 발생할 경우 약물 치료 또는 물리치료를 통해 치료가 필요하다. 하지만 그 증상이 심각한 경우, 수술적 치료가 필요한 경우도 있다. ‘신경 이식 수술’은 그 대표적인 방법 중 하나다. 임상적으로 손상 또는 절단된 신경을 근육에 이식함으로써 신경이 새로운 경로를 찾아 재생될 수 있도록 하는 방법이다. 

하지만 현재로서 신경 이식 수술은 ‘자가 근육 이식만이 가능하다’는 점에서 제한이 매우 크다. 환자의 다른 부위에서 신경을 떼어내야 하며, 이식하고자 하는 부위의 신경이 충분히 건강해야만 높은 성공률을 기대할 수 있기 때문이다. 만약 이식할 신경이 충분치 않거나 손상된 경우, 수술을 하더라도 그 효과가 충분하지 않을 우려도 있다.

 

생체 근육 모사한 3D 근육 구조체

고려대학교 김준선 교수 연구팀은 포항공과대학교(포스텍) 연구팀은 이러한 문제를 해결하기 위해 나섰다. 먼저 포스텍 연구팀은 조직공학을 기반으로 한 3D 세포 프린팅 기술을 사용했다. 이는 세포를 정밀하게 배열해 생체 조직의 구조를 재현하는 방법이다. 그런 다음 나노 섬유 전기방사 기술을 사용해, 생체 재료를 사용한 나노미터 크기의 섬유를 만들어냈다. 이를 통해 실제 근육을 본뜬 ‘3D 근육 구조체’를 만들었다. 

그런 다음 고려대학교 연구팀에서는 이 3D 근육 구조체가 실제 인간의 몸에 충분한 적합성을 가지고 있는지를 점검했다. 체내에 이식됐을 때 이물질로 인식되지 않고 안정적으로 자리를 잡을 수 있어야 하기 때문이다. 구조체가 면역 반응을 일으키지는 않는지, 세포가 잘 생존하고 정상적으로 기능할 수 있는지를 확인했다.

이어서 연구팀은 이 근육 구조체에 신경을 이식하는 방법을 개발해 적용했다. 생체 내 신경을 직접 이식하는 방법으로 ‘신경-근육 재생 구조체 (eRIPEN)’를 성공적으로 구현한 것이다. 

완성된 eRIPEN은 8개월 이상의 기간동안 생체 내 안정성 및 생체 적합성을 확인했다. 조직학 및 전기생리학적으로 신경-근육 재생 및 통증 조절 효과를 갖췄다는 것 역시 확인했다. 근섬유로의 분화가 이루어지고 자체적인 혈관 형성까지 가능하다는 사실도 밝혀냈다. 

근육 구조체 내에서 만들어진 근섬유에 이식된 신경이 재생되면서 새로운 신경-근 접합부가 형성됐다. 이로 인해 근육이 신경의 자극에 반응해 수축하는 모습까지 관찰할 수 있었다. 이로써 기존 신경 이식 수술의 한계를 극복하고 재생 치료에 새로운 방법을 제시한 셈이다. 

 

기존의 부피 재건에 이어, 기능 회복까지 구현

조직공학 기술을 활용한 기존의 인공 근육 구조체들은 주로 ‘근육 부피 재건’에 초점을 맞춰왔다. 손상된 근육을 물리적으로 복원하는 것에 중점을 둔 것이다. 하지만 구조적인 복원에는 성공했더라도, 실제 근육의 힘이나 수축 등 정상적인 기능은 재생되지 않는 경우가 많았다. 

특히 근육이 손상될 경우네느 신경 손상으로 인한 신경병증성 통증이 동반된다. 이는 매우 극심한 통증으로 실제 환자들이 겪는 중요한 문제였지만, 이에 대한 중재 및 치료 연구는 거의 이루어지지 않았다. 기존까지의 인공 근육 구조체들을 실제 임상에 적용할 수 없었던 이유다. 

이번 김준선 교수 연구팀은 자가 신경 이식을 통해 기존의 한계를 극복했다는 데 의의가 있다. 손상된 신경 부위에 건강한 신경을 이식함으로써, 신경병증성 통증의 발생을 효과적으로 제어하는 방법을 개발한 것이다. 

이로써 연구팀은 신경이 재생돼 통증 신호를 비롯해 근육의 정상적인 수축을 비롯한 기능적인 부분까지 회복할 수 있음을 입증했다. 이 과정에서 신경이 자극하는 방식으로 근육이 반응할 수 있는 데이터도 확보했다. 이 데이터는 향후 신경병증성 통증을 앓고 있는 환자를 위한 치료법 개발에 기초 자료로 활용할 수 있을 것으로 기대된다.

 

시장 경쟁력 확보, 치료법 발전 이끌 것

이번 연구를 통해 개발된 eRIPEN은 향후 인공 근육 구조체 시장에서 뛰어난 경쟁력을 가질 수 있을 것으로 기대된다. 단순히 손상된 부위를 형태적으로 재건하는 것 뿐만 아니라, 실제 기능까지 회복할 수 있는 가능성을 제시하기 때문이다. 또한, eRIPEN은 조직공학 및 의료 기술과의 융합할 수 있는 하나의 플랫폼이 될 가능성도 가지고 있다. 

연구를 진행한 김준선 고려대 교수는 “이번 연구를 통해 신경 손상 및 근육 손상으로 고통받고 있는 환자들의 통증을 줄여줄 뿐만 아니라, 운동기능의 회복까지 기대할 수 있는 치료법을 제시할 수 있을 것”이라며, “특히 통증 및 근재생의 통합적 치료 기술로써 이용될 수 있다는 점에서 신체적·정신적으로 건강한 삶과 사회 구축에 공헌할 것으로 기대된다”라고 밝혔다.