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종양(암)을 인공적으로 성장시켜, 예후를 예측할 수 있는 인공지능(AI) 기술이 개발됐다. 실제 암 환자로부터 암세포를 확보한 다음, 3D 프린팅 인공 종양 조직 기술로 환자의 체내 조건을 그대로 모사한 환경에서 키우고, 이 인공 종양 조직의 성장 사진으로 예후를 예측하는 것이다. 이 ‘암 성장 예측’ 기술이 암 맞춤형 치료 가능성을 크게 향상시킬 것으로 기대된다.

실제 체내 환경을 구현하는 기술

암세포는 정상 세포에 비해 빠른 증식을 특징으로 한다. 이 때문에 밀도가 높아져 정상조직보다 딱딱해지고, 산소도 부족한 환경에서 자란다. 기존에도 실제 환자에게서 떼어낸 세포를 활용해 인공 암 조직을 만드는 것은 가능했다. 다만 명확한 한계가 있었다.

기존의 인공 암 조직은 생체 조직과 형태적으로는 유사하지만, 종양 미세환경(Tumor Microenvironment, TME)을 그대로 재현하는 데 한계가 있었다. 이로 인해 암 성장 예측에 오차가 생기거나, 약물 반응이 왜곡되는 등의 문제가 있었다. 

유니스트(UNIST, 울산과학기술원) 바이오메디컬공학과 박태은·강현욱 교수팀과 서울아산병원 명승재 교수팀은 이를 해결하기 위해 실제 암 조직의 고경도·저산소 환경을 재현하는 인공 암 조직 ‘Eba-PDO’를 연구·개발했다.

연구팀은 암 환자에게서 떼어낸 암세포를 3차원으로 배양해 암 오가노이드를 만들고, 이를 젤트렉스(Geltrex)와 히알루론산(HA) 기반으로 개발된 바이오잉크와 섞었다. 그런 다음 구슬 형태로 정렬해 프린팅하는 방식으로 생체환경을 모사하는 ‘임베디드 바이오프린팅’ 기술을 개발했다. 

젤라틴과 세포외기질 성분을 섞은 바이오잉크는 실제 암이 성장하는 ‘딱딱하고 산소가 부족한 환경’을 그대로 재현할 수 있도록 설계됐다. 이 방식으로 인공 암 조직을 성장시키자, 동일 환자에서는 일정한 형태를 유지하고, 환자마다 크기와 모양이 다르게 나타났다.

현미경 사진으로 암 성장 예측하는 AI

연구팀은 새롭게 개발한 인공 암 조직 성장 기술의 특성에 착안해, 현미경 사진만으로도 ‘CEACAM5 유전자’의 발현 여부를 예측할 수 있는 AI를 개발했다. 

CEACAM5는 대장암을 비롯한 고형암에서 많이 발견되는 단백질로, 전이 가능성과 항암제 내성을 높이는 것으로 알려져 있다. 인공 암 조직의 모양을 AI로 분석함으로써, 대장암 성장 예측에 쓰이는 주요 표지 유전자의 발현 여부를 99%의 정확도로 맞춰낼 수 있다.

인공 암 조직에서 CEACAM5 단백질이 과도하게 발현되면 세포 간 결합이 약해진다. 이로 인해 암 조직이 보다 덜 조밀하고 균형이 무너진 형태를 띠게 된다. 연구팀이 개발한 AI는 이러한 조직 모양의 변화를 학습함으로써 유전자 발현 정도를 예측할 수 있도록 훈련됐다. 

또한, 연구팀이 개발한 인공 암 조직은 실제 암 환자 조직에서 떼어낸 암 조직과의 유전자 발현 유사도도 더 높았다. 기존 기술로 구현한 암 조직은 약 70%의 유전자 유사도를 보였지만, Eba-PDO는 그보다 대폭 향상된 90%의 유전자 유사도를 기록했다. 또한, 환자에 따라 5-플루오로우라실(5-FU) 항암제 반응성에 차이가 있는 점도 정확하게 재현했다. 

정밀의료, 맞춤형 치료에 어울리는 성과

이번 연구는 단순한 세포 배양을 넘어, 암 조직의 물리적·생리학적 특성을 정밀하게 재현함으로써 암 성장 예측의 정확도를 한층 높였다는 데 의의가 있다. 이는 의료계 트렌드로 자리잡고 있는 정밀의료, 맞춤형 치료에 부합하는 성과라 할 수 있다. 환자별 체내 환경을 고려한 맞춤형 치료 전략 개발 가능성을 제시한 것이다. 

이번 연구는 UNIST 정혜진, 한종혁 연구원이 제1저자로 참여했다. 연구팀은 “실제 암세포의 성장을 체외에서 재현해 분석하는 이 방식을 통해 보다 정밀한 환자 맞춤형 치료가 이뤄질 수 있을 것으로 기대된다”라며 “향후 면역세포나 혈관 구조까지 통합하면 더욱 정교한 인공 암 모델로 확장할 예정”이라고 설명했다. 

연구팀은 향후 췌장암, 간암 등 다양한 고형암 모델로 확장할 수 있을 것으로 보고 있다. 무엇보다도, 현미경 이미지를 기반으로 한 예측 모델은 조직을 손상시키지 않고 진단 및 치료 반응을 예측할 수 있는 ‘비파괴적 스크리닝 도구’라는 강점이 있다. 실제 임상에서의 적용 가능성과 편의성도 향상시킬 것으로 기대된다.

연구는 보건복지부의 한국형 ARPA-H 프로젝트, 산업통상자원부의 산업기술 알키미스트 프로젝트, 바이오·의료기술개발사업 첨단바이오 기술·인력 교류 지원사업 및 교육부 글로컬대학사업(울산대학교) COMPaaS 공동연구의 지원을 받아 수행되었으며, 연구 결과는 국제 학술지 <어드밴스드 사이언스(Advanced Science)>에 지난 3월 28일자로 온라인 공개됐다. 

(논문명: Bioprinted Patient-Derived Organoid Arrays Capture Intrinsic and Extrinsic Tumor Features for Advanced Personalized Medicine)

크기가 크고 깊은 상처가 생기는 것은 그 자체로도 문제지만, 회복된 후 흉터가 남을 수 있다는 점에서도 문제가 된다. 특히 미관상 거슬릴 정도의 ‘병적 흉터’가 남는 경우는 더더욱 그렇다. 

서울대학교병원운영 서울특별시보라매병원(이하 서울보라매병원) 연구팀이 심한 흉터이자 피부 질환으로 꼽히는 ‘켈로이드’가 왜 발생하는 것인지를 근본적으로 규명하고, 켈로이드 발생 원인을 억제할 수 있는 새로운 치료 전략을 제시하는 연구 결과를 발표했다.

켈로이드 발생 원인 연구

켈로이드(Keloid)는 상처의 경계를 넘어서 진행되는 융기된 흉터를 말한다. 외상, 수술, 화상 등으로 손상된 피부가 회복되는 과정에서 정상 범위를 넘는 과도한 섬유조직이 증식하는 것이 원인이다. 단순히 흉터가 커지는 것을 넘어 지속적인 통증, 가려움, 운동 제한 등을 유발해 환자의 삶의 질을 크게 떨어뜨리는 질환이다. 

켈로이드에는 스테로이드 주사, 수술, 레이저 치료 등 다양한 치료법이 존재한다. 문제는 약 50% 이상이 재발하는 것으로 알려져 있다는 점이다. 즉, 근본적인 원인이 명확하지 않고, 확실한 치료법이 없는 상황이다.

이에 서울보라매병원 박지웅 교수 연구팀은 켈로이드 발생 원인 및 근본적인 해결책을 찾기 위한 연구를 진행했다. 연구팀은 켈로이드가 발생하는 부위의 조직 장력, 즉 ‘기계적 자극 전달’ 과정이 핵심적인 역할을 한다는 점에 주목했다. 

이는 피부가 외부에서 가해지는 물리적 자극을 감지하고 세포 내 신호로 전환하는 과정으로, 이를 통해 세포의 증식이나 섬유조직 형성이 촉진된다는 것이다. 연구팀은 이 과정에서 중심적인 역할을 하는 ‘ROCK1(Rho-associated kinase 1)’이라는 단백질에 주목했다.

기계적 스트레스에 반응하는 단백질

켈로이드 발생 원인은 기존까지 명확하게 밝혀지지 않았지만, 상처 부위에서 생기는 피부 조직의 장력이 중요한 역할을 한다는 것까지는 알려져왔다. 서울보라매병원 연구팀의 연구에 따르면, 켈로이드 환자의 섬유아세포에 기계적 스트레스를 가할 경우 ROCK1 단백질의 발현이 급격히 증가했으며, 이는 과도한 세포 증식과 섬유조직 생성으로 이어졌다. 

이때 ROCK1 억제제를 처리하면 세포 골격을 구성하는 액틴 필라멘트(actin filament)의 형성이 억제되고, 섬유화 관련 단백질들의 발현도 현저히 감소하는 결과가 나타났다. 이와 함께 세포의 성장과 섬유화 조절에 관여하는 YAP/TAZ 신호전달 경로도 억제되며, 콜라겐 생성 역시 줄어드는 결과를 얻었다.

동물 실험에서도 ROCK1 억제제는 뚜렷한 효과를 보였다. 연구팀은 인간 켈로이드 섬유아세포를 이식한 면역결핍 생쥐(SCID mouse) 모델을 만들고, ROCK1 억제제를 투여하는 실험을 진행했다. 

그 결과 켈로이드 결절의 크기와 무게가 유의미하게 줄어들었으며, 조직 내 염증세포와 콜라겐 축적 역시 감소해 조직학적 개선 효과도 입증되었다. 

무엇보다 약물에 의한 부작용이나 독성은 관찰되지 않았다는 점이 주목할 만하다. 이는 향후 임상 적용 가능성이 높다고 평가할 수 있는 대목이다.

증상 완화 → 근본적 원인 차단

이번 연구는 켈로이드 발생 원인과 더불어 병태생리 경로를 명확히 정리했다는 데 큰 의의가 있다. 연구팀은 켈로이드 발생 원인과 메커니즘을 ▲기계적 자극(mechanosensing) → ▲ROCK1 신호 활성화(mechanotransduction) → ▲섬유화 반응(mechano response)의 3개 단계로 정리했다.  이는 증상 완화를 위주로 하는 현재의 치료법에서 벗어나, 켈로이드라는 질환의 ‘근본적 원인’ 자체를 차단할 수 있는 가능성을 처음으로 제시한 것이다.

서울보라매병원 성형외과 박지웅 교수는 “기존 치료가 증상을 완화하거나 흉터의 크기를 줄이는 데 한정되었다면, 이번 연구는 켈로이드의 발생을 유도하는 근본 신호전달 경로를 표적으로 삼는 완전히 새로운 전략”이라며 “향후 전임상 및 임상 연구를 거쳐 ROCK1 억제제가 실용화된다면, 켈로이드는 물론 심장 및 폐 섬유화와 같은 다른 난치성 섬유질환 치료에도 폭넓게 응용될 수 있을 것”이라고 밝혔다.

이번 연구결과는 <영국피부과학회지(British Journal of Dermatology, IF=11)>에 최근 게재되었다.

프리온 질환(Prion Disease)이라는 말은 상대적으로 낯설다. 하지만 ‘광우병(BSE)’이라고 하면 보다 쉽게 와닿는다. 광우병을 비롯해 인간에게서 발병하는 ‘크로이츠펠트-야콥병(CJD)’이 대표적인 프리온 질환이다.

프리온 질환은 희귀 난치성 질환으로, 현재까지는 치료가 불가능해 ‘치명률 100%’로 알려져왔다. 최근 전북대학교 연구팀이 이에 대한 치료 가능성을 제시해 눈길을 끌고 있다.

치명률 100% 프리온 질환

프리온 질환은 뇌에서 발견되는 정상 프리온 단백질(Prion Protein Cellular, PrPC)이 비정상적인 형태(스크래피 프리온 단백질, PrPSc)로 바뀌며 초래되는 질환이다. 본래 뇌에서 생겨나는 단백질은 이상이 생기거나 오래될 경우 효소에 의해 자연스럽게 분해된다. 하지만 프리온 단백질은 효소 분해에 저항성을 가져, 천천히 수가 늘어나게 된다. 

게다가 프리온 단백질은 주변의 다른 단백질도 ‘전염’시킨다. 이렇게 어느 순간 비정상적인 프리온 단백질이 특정 수에 도달하면 병을 일으키게 된다. 비정상적인 프리온 단백질은 다시 정상화되지 않는다. 이것이 프리온 질환이 ‘치명률 100%’로 알려진 근본적 이유다.

MSD 매뉴얼에 따르면 프리온 단백질은 뇌 신경세포에 현미경으로 볼 수 있는 수준의 작은 기포를 형성한다. 실제로 환자의 뇌 조직 검체를 현미경으로 보면 스펀지처럼 구멍이 뚫린 모양처럼 보인다. 이렇게 된 뇌 세포는 기능을 멈추고 사멸한다. 

프리온 질환을 일으키는 가장 흔한 유형은 ‘특발성’이다. 즉, 명확한 이유 없이 자연적으로 발생하는 경우로, 전체 질환 발생의 85~90%를 차지하는 것으로 알려져 있다. 그중에서도 가장 흔한 유형이 ‘크로이츠펠트-야콥병’이며, 심각한 수준의 불면증으로도 발생하는 것으로 알려졌다.

뇌 자정 시스템과 줄기세포 결합

전북대학교 인수공통전염병연구소 정병훈 교수 연구팀은 최근 이에 대한 연구 성과를 발표했다. 연구팀은 프리온 질환이 유발된 쥐 모델에 ‘글림파틱(glymphatic) 시스템’을 활성화시키는 약물 ‘클로니딘’과 지방 유래 중간엽 줄기세포(AdMSC)를 함께 투여하는 실험을 진행했다.

글림파틱 시스템이란, 뇌혈관 주위의 공간을 시작으로 뇌척수액과 간질액 교환을 통해 뇌에 축적된 노폐물을 내보내는 일련의 자정 시스템이다. 최근 서울대학교와 카이스트 연구팀이 운동을 통해 뇌의 글림파틱 시스템이 강화된다는 사실을 확인해 발표하기도 했다.

한편, 중간엽 줄기세포(MSC)는 성체줄기세포(Adult Stem Cell)의 한 유형으로, 손상된 조직이나 장기 재생에 응용할 수 있다. 연구팀이 발표한 논문에 따르면 MSC는 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 알츠하이머, 파킨슨, 다발성 경화증과 같은 질환에 잠재적 치료법으로 활용되기도 했다.

실험 결과, 프리온 단백질 축적이 감소했으며, 프리온 질환 발생이 억제되는 효과를 확인했다. 클로니딘과 AdMSC를 함께 투여한 쥐는 그렇지 않은 쥐에 비해 평균 140일 더 오래 생존했다. 실험용 쥐 모델의 수명을 고려해 인간의 수명으로 환산할 경우, 약 15년에 해당하는 기간이다. 물론 이는 단순 환산한 결과이므로, 그보다는 ‘유의미한 수준의 질병 억제 효과’라는 점이 포인트다.

이번 연구는 <분자 신경퇴행(Molecular Neurodegeneration, IF=15.1)>에 지난 17일(목) 게재됐다. 연구팀은 이번 연구를 통해 기존까지 치료법이 없었던 프리온 질환의 정복 가능성을 제시했다는 데 의의를 두고 있다. 

전북대학교 정병훈 교수는 “글림파틱 시스템과 줄기세포 기반 치료를 결합한 새로운 치료 개념을 제시했다는 것에 큰 의미가 있다”라며 “향후 알츠하이머나 파킨슨 같은 다양한 신경퇴행성 질환으로의 응용 가능성도 기대하고 있다”라고 이야기했다.