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암세포와 혈관 간의 상호작용을 실제 인체 환경처럼 정밀하게 모사하고 실시간으로 분석할 수 있는 칩 기술이 개발됐다. 이를 통해 ‘환자 맞춤형 항암제 개발’ 기술이 한층 더 정교해졌다. UNIST 바이오메디컬공학과 조윤경 교수 연구팀은 암세포와 혈관 사이의 상호작용을 대량으로 실시간 분석할 수 있는 미세 유체 칩 '오디세이(ODSEI) 칩'을 개발했다고 밝혔다.

암세포와 혈관세포의 상호작용

암세포의 본질은 ‘비정상적인 성장’이다. 정상세포가 일정한 횟수만 분열한 뒤 더 이상 분열할 수 없는 것과 달리, 암세포는 무제한으로 성장·분열할 수 있고 그 성장 속도도 빠르다. 세포 사멸(아폽토시스)을 회피하는 능력이 있어, 손상을 입더라도 계속 생존하면서 분열을 거듭한다.

암세포는 ‘비정상적으로 빠른 성장’을 위해 매우 빠른 대사 속도를 발휘한다. 그 결과 정상세포에 비해 영양분과 에너지를 빠르게 소모하게 되고, 그만큼 더 많은 영양분과 산소를 가져다 쓰려 한다. 다만, 외부에서 공급되는 자원에는 한계가 있고, 암세포가 이를 스스로 만들 수도 없다. 그리하여 암세포는 주변의 혈관세포를 자극해 필요한 자원을 끌어온다. 

이는 암과 혈관 사이의 상호작용을 이해해야 하는 이유가 된다. 암세포와 혈관세포 사이의 상호작용을 명확하게 파악함으로써, 암세포의 변화무쌍한 전이, 약물 내성 메커니즘을 알게 되는 것은 물론, 효과적 치료 전략을 세우고 맞춤형 항암제를 개발하는 데도 도움이 되기 위해서다. 

인체 미세환경 본뜬 개방형 시스템

보통 종양 미세환경을 연구할 때는 동물 모델을 사용한다. 이를 통해 종양의 성장 및 전이 과정을 상당 부분 이해할 수 있었지만, 본질적으로 인간과는 미세한 환경이 다르기 때문에 한계가 있었다. 이를 보완하기 위해 ‘3차원 종양 스페로이드 배양 시스템’이 개발됐고, 종양의 입체적 구조를 표현할 수 있었다. 다만, 기존 시스템들은 대개 폐쇄형 구조로 돼 있어, 세포를 선택적으로 회수하거나 유연하게 조작하는 것이 어려웠다.

UNIST 연구팀은 이러한 문제점을 해결할 수 있는 방법을 고민했으며, 그 결과 암세포와 혈관세포 사이의 상호작용을 분석하기 위해 실제 인체 환경을 정밀하게 본떠 분석할 수 있는 칩을 개발하는 데 성공했다. 연구팀이 개발한 ODSEI 칩은 1,000개 이상의 암 덩어리(종양 스페로이드)를 혈관세포와 함께 배양해 분석할 수 있는 장치다. 

또한, ODSEI 칩은 기존의 폐쇄형 시스템과 달리, 개방형 구조로 설계돼 있다. 이로써 특정 시점에 원하는 스페로이드만 회수해 유전자 분석을 할 수 있다. 이를 통해 암세포가 혈관과 상호작용하며 내성을 획득하는 경과를 정밀하게 추적할 수 있다. 

맞춤형 항암제 개발을 위한 자료 제공 가능

연구팀은 ODSEI 칩을 활용해 기존 유방암 치료제인 ‘타목시펜’에 대해 암세포가 내성을 갖게 되는 과정을 연구했다. 먼저 단일 세포 RNA 시퀀싱과 단백질 분석을 통해 혈관 약물 전달 효율을 높일 수 있는 바이오마커인 IL-8, TIMP-1을 발굴했다. 

또한, 이 신호 물질들이 암세포의 생존 신호를 활성화하고 치료제에 대한 반응을 억제함으로써 암세포가 약물 내성을 보이는 과정을 규명했다. 이는 내성 획득 여부와 그 과정을 토대로 맞춤형 항암제를 개발하는 데 중요한 기초 자료를 제공해줄 수 있다.

이번 연구에 제1저자로 참여한 노주영 학생은 “칩은 특수 코팅된 이중층 다공성막으로 설계돼 개방형 구조를 가지면서도 실제 인체와 유사한 환경을 모사할 수 있다”고 설명했다. 

암세포와 혈관 세포는 물리적으로는 분리돼 있지만, 신호 물질은 자유롭게 오갈 수 있어 영향을 주고받을 수 있는 구조다. 또한 각 암세포 스페로이드는 개별 웰(well)에 분리돼 배양되므로, 간섭 없이 스페로이드 단위로 독립적인 관찰과 분석이 가능하다.

조윤경 교수는 “종양 미세환경을 정교하게 모사한 조건에서 약물 내성을 효과적으로 연구할 수 있는 길이 열렸다”며 “이 기술은 환자 맞춤형 치료법 개발을 위한 중요한 플랫폼이 될 것”이라고 기대했다. 

이번 연구는 기초과학연구원(IBS)과 보건복지부의 지원을 받아 수행됐으며, 연구 결과는 국제 학술지 <어드밴스드 사이언스(Advanced Science)>에 지난 4월 3일 출판됐다. 이번 권두 표지논문으로 선정됐으며, 미세 유체칩 분야 핫 토픽(hot topic)에도 올랐다. 

논문 제목은 ‘ODSEI 칩: 종양 구형체-내피세포 상호작용 연구를 위한 개방형 3D 미세 유체 플랫폼(ODSEI Chip: An Open 3D Microfluidic Platform for Studying Tumor Spheroid‐Endothelial Interactions)’이다.

DGIST(총장 이건우) 뉴바이올로지학과 예경무 교수, 화학물리학과 서대하 교수 공동 연구팀이 세포외 소포체(엑소좀) 표면에 다양한 물질을 안정적으로 부착할 수 있는 모듈형 단백질 어댑터 기술을 개발했다. 이를 통해 정밀 맞춤형 치료제 제작 가능성을 입증했다.

정밀 맞춤형 치료제 가능성

엑소좀은 세포에서 분비되는 지름 약 30~150㎚의 미세한 소포체로, 세포가 다른 세포와 소통할 수 있는 중요한 매개체로 작용한다. 엑소좀은 체내에서 자연적으로 생성되는 특성 덕분에 면역 거부 반응이 적고 생체 적합성이 높다는 점에서 차세대 약물 전달체로 주목받고 있다. 또한, 본래부터 세포 간 신호 및 물질 전달 역할을 수행하므로, 자연스럽게 약물을 전달할 수 있다.

또한, 엑소좀은 특정 세포에 대해 친화성을 지닐 수 있다. 이는 표적 세포에 약물을 전달하면서, 다른 건강한 세포에 피해를 최소화할 수 있는 가능성을 보여준다. 항암제나 유전자 치료제 등 다양한 약물을 동시에 담을 수 있기 때문에, 복합적인 정밀 맞춤형 치료제를 만드는 것도 가능하다.

엑소좀 손상 없이 약물 전달

다만, 엑소좀을 이용한 약물 전달 방식에는 개선이 필요했다. 기존 방식은 화학적인 반응을 이용해 엑소좀 표면을 변형하는 방식이었다. 이 과정에서 엑소좀의 구조적 손상 또는 기능 저하가 발생할 우려가 있었으며, 부착된 물질의 양을 정량적으로 측정하는 데도 한계가 있었다.

DGIST 연구팀은 이러한 한계를 극복하기 위해 ‘단백질 어댑터(Protein Adaptor) 기반의 플랫폼 기술’을 개발했다. 새롭게 개발된 기술의 핵심은 안정성이다. 엑소좀 표면을 직접 변형하지 않고 다양한 기능성 물질을 안정적으로 부착할 수 있도록 설계함으로써 엑소좀의 손상이나 기능 저하를 우려할 필요가 없다. 

연구팀은 실험을 통해 ‘맞춤형 엑소좀’을 제작할 수 있음을 확인했다. 즉, 엑소좀 손상이나 기능 저하 없이 정밀 맞춤형 치료제 개발이 가능하다는 설명이다.

엑소좀 치료제 정량 측정 성공

또한, 연구팀은 ‘초정밀 현미경 기술’을 활용해 개별 엑소좀에 부착된 약물의 양이 어느 정도인지 정밀하게 측정하는 데 성공했다. 이를 통해 기존 치료제 개발 과정에서 부족했던 정량적 분석 방법을 보완하고, 엑소좀 기반 정밀 맞춤형 치료제의 임상적 활용 가능성을 높였다. 특히, 항체가 결합된 엑소좀을 이용해 암세포를 효과적으로 표적하고 항암 효과를 향상시킬 수 있음을 입증했다.

DGIST 예경무 교수는 “이번 연구를 통해 엑소좀을 활용한 차세대 치료제 개발에 한 걸음 더 다가섰다”며, “맞춤형 기능을 조합할 수 있는 플랫폼 기술을 바탕으로 다양한 질병에 최적화된 치료제 개발이 가능할 것으로 기대된다”고 말했다.

한편, 이번 연구는 경북대학교 의과대학 백문창 교수팀과의 협력을 통해 수행됐으며, 복잡한 세포막 환경에서도 기능성 분자가 효율적으로 결합할 수 있도록 설계됐다. 연구성과는 나노과학 분야 국제 학술지인 <ACS Nano>에 게재됐으며, 표지 논문(supplementary cover)으로 선정됐다.

국내 연구팀이 살아있는 세포 내 미토콘드리아의 대사를 실시간 모니터링할 수 있는 기술을 개발했다. 이를 통해 세포 내부에서 일어나는 미세한 변화를 포착할 수 있게 되고, 다양한 질병의 조기 진단에 있어 진일보한 성과를 낼 수 있을 것으로 기대된다.

세포 내 소기관 대사작용 실시간 측정

세포는 인간의 몸을 구성하는 기본 요소다. 세포는 그 하나하나가 독립적인 생명체이자 정밀하게 움직이는 기계로서의 특성을 모두 가지고 있다. 하나의 세포 안에서는 세포 자신에게 필요한 에너지 생성은 물론 전체 조직의 항상성을 유지하기 위한 대사가 이루어진다. 

인간이 대사 과정에서 열을 발산하듯, 세포 역시 대사 과정에서 열을 발생시킨다. 인간의 열 발생 정도로 건강 상태를 파악할 수 있는 것처럼, 세포 또한 그 열 변동을 통해 세포의 생리적 상태를 파악할 수 있다.

다만, 세포는 그 크기가 매우 작기 때문에, 대사를 통해 발생하는 열 변동 또한 매우 미세한 수준이다. 이 때문에 지금까지는 세포의 소기관 단위에서 나타나는 변화를 실시간으로 정확히 포착하기 위한 마땅한 기술이 없었다.

이에 한양대학교 화학과 이진석 교수와 서울대학교 물리학과 김도헌 교수는 공동연구를 통해 살아있는 세포 내 소기관 대사작용을 실시간으로 측정할 수 있는 ‘양자 온도센서 기술’을 개발했다고 8일(화) 밝혔다. 

세포 내 소기관 표적화 기술

기존까지의 세포 내 소기관 대사작용 분석은 세포 전체의 평균값을 분석하거나 혹은 고정된 샘플을 기반으로 한 측정법에 국한돼 있었다. 이는 살아있는 세포 내 개별 소기관에서 이루어지는 빠르고 섬세한 변화를 포착하는 데 한계가 있었다. 측정하는 순간에도 세포 내 소기관 대사작용은 지속적으로 이루어지기 때문이다. 또한, 온도 변화를 기반으로 하는 기존의 센싱 기술은 해상도와 표적 특이성 측면에서 기술적 제약이 존재했다.

이진석 교수 연구팀은 이러한 한계를 극복하기 위해, 나노미터 크기의 다이아몬드 내 질소-공석 결함(NV 센터)을 활용한 ‘세포 내 소기관 양자 온도센서’를 개발했다. NV 센터는 전자스핀 공명(ESR) 현상에 따라 주변 온도 변화에 반응하는 특성을 가지며, 주변 온도 변화에 따라 전자스핀 상태가 민감하게 변하는 특징이 있다. 

연구팀은 이러한 나노다이아몬드의 양자 온도센서 특성을 활용해 살아있는 세포 내 대사작용을 모니터링하고자 했다. 이를 위해 항체를 이용하여 나노다이아몬드의 표면을 개질하고, 특정 소기관에 표적화하는 기술을 개발했다.

특히 연구팀은 미토콘드리아, 핵, 세포막 등 다양한 세포 소기관에 나노다이아몬드를 정밀하게 표적화했다. 그 다음 해당 위치에서 발생하는 온도 변화를 높은 해상도로 장시간에 걸쳐 측정하는 데 성공했다. 실험 결과, ATP 합성 저해제(FCCP)를 처리했을 때 미토콘드리아의 온도가 변하는 과정을 나노다이아몬드를 이용해 정밀하게 모니터링하는 데 성공했다.

더욱 정밀한 질병 조기진단 가능

이번 연구는 단순히 세포 내 소기관의 온도 변화를 측정하는 데 그치지 않는다. 살아있는 세포의 내부에서 개별 세포 내 소기관 대사작용을 실시간으로 모니터링할 수 있었다는 점, 그리고 이를 가능하게 하는 새로운 플랫폼의 가능성을 제시했다는 점에서 의미가 크다. 

또한, 세포가 살아있는 상태에서 모니터링하는 방식이므로, 기존 기술과 달리 세포의 생리적 상태를 비침습적이고 정확하게 관찰할 수 있다는 점도 적지 않은 의의를 가진다. 

세포 내 소기관 대사작용에 있어서의 변화는 곧 정상 세포의 변화를 나타낸다. 이에 대한 데이터가 축적될 경우, 어떤 변화가 어떤 이상 증상이나 질병으로 이어지는지를 예측할 수 있게 될 것이다. 즉, 향후 다양한 질병의 조기 진단이 더욱 정밀하고 빨라질 것이라 기대할 수 있다.

여기에 더해 각종 약물에 대한 반응 평가는 물론, 더 나아가 세포 본연의 기능 연구까지 생명과학 및 의학 분야에 광범위하게 응용될 거라 기대해볼 수 있다.

이진석 교수는 “이번 연구는 나노다이아몬드 기반 양자 센서를 통해 살아있는 세포 내 특정 소기관의 대사 변화를 실시간으로 관찰한 최초의 시도”라며, “앞으로 질병 조기 진단 기술 개발뿐만 아니라, 신약 스크리닝, 세포 생물학 연구 등 다양한 분야로의 확장이 기대된다”고 말했다.

이번 연구 성과는 국제 저명 화학 분야 학술지 「Journal of the American Chemical Society (JACS)」의 표지논문(Front Cover)으로 선정되며, 연구의 우수성과 독창성을 인정받았다. 

연구 논문 제목은 ‘형광 나노다이아몬드를 이용한 소기관 특이적 양자 온도 측정: 세포 대사 열역학에 대한 통찰(Organelle-Specific Quantum Thermometry Using Fluorescent Nanodiamonds: Insights into Cellular Metabolic Thermodynamics)’이다.

팬데믹은 끝났지만 코로나19 바이러스는 여전히 전 세계적으로 맹위를 떨치고 있다. 이 끈질긴 바이러스로 인한 주요 문제 중 하나가 바로 ‘코로나19 급성 후유증(Post-Acute Sequelae of SARS-CoV-2 infection, PASC)이다. 흔히 ‘장기 코로나’라는 말로 통하는 증상이다. 최근 공개된 한 연구에서 이 문제를 해결할 수 있는 가능성이 제기됐다.

장기 코로나 증상 해결 가능성

팬데믹 당시 많은 사람들이 경험해봤겠지만, 코로나 바이러스는 보통 감염 후 1~2주 내로 증상이 완화된다. 당시 감염 확산을 막기 위한 격리조치도 보통 2주가 지나면 해제됐으며, 실제로 이 즈음에는 증상도 거의 완화되는 것이 일반적이었다.

하지만 PASC, 이른바 장기 코로나로 알려진 이 증상은 코로나 바이러스에 감염된 뒤 몇 주, 심하면 몇 달 동안 증상이 완화되지 않고 지속되는 것이 특징이다. 보통 감염일로부터 4주 이상 피로, 호흡 곤란, 두통, 집중력 저하 등의 증상이 이어지며, 우울이나 불안 등의 증상도 동반될 수 있어 만성 질환으로 분류한다.

이 장기 코로나 증상의 원인이 무엇인지 뚜렷하게 알려지지 않은 가운데, 최근 호주의 월터 앤 엘리자 홀 연구소(WEHI)의 다학제 연구팀이 이에 대한 해결 가능성을 내놓았다. 지난 3일 <네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)>에 게재된 연구 결과에 따르면, WEHI 연구팀이 개발한 항바이러스 화합물로 이 장기 코로나 증상을 해결할 가능성이 확인됐다.

‘조용한 팬데믹’을 잡기 위한 연구

WEHI 연구팀의 마르셀 도어플링거 박사에 따르면, 코로나19에 감염된 사람들 중 약 5%가 장기 코로나 증상으로 발전한다. 팬데믹 당시만큼 파괴적으로 드러나지는 않지만, 여전히 수백만 명이 영향을 받고 있는 셈이다. 도어플링거 박사는 이를 “(코로나19는) 답보다 의문이 더 많은 ‘조용한 팬데믹’으로 변했다”라고 표현했다.

WEHI 연구팀이 개발한 항바이러스 화합물은 2020년에 확인된 PLpro라는 단백질을 표적으로 한다. 이는 기존 승인된 코로나19 치료제 ‘팍슬로비드’가 Mpro 단백질을 표적으로 하고 있는 것과 근본적으로 다르다.

연구팀은 이 화합물을 개발하기 위해 십수 년의 연구를 거듭하며 약 40만 개의 화합물을 검토했다. 연구팀에 따르면 표적 단백질을 파악하기까지 오랜 시간이 걸렸으며, 2020년 표적을 파악한 뒤 채 5년이 되지 않아 전임상시험이 가능한 수준의 화합물을 개발했다.

기존 치료제 한계 극복 가능성

WEHI 연구팀이 개발한 화합물을 사용해 치료한 쥐 모델은, 장기 코로나 증상의 주요 문제인 만성 뇌 기능 및 폐 기능 장애를 겪지 않았다. 도어플링거 박사는 “지금까지 승인된 치료법으로는 이룬 적 없는 성과”라고 이야기했다.

화이자에서 개발한 팍슬로비드는 코로나19의 주요 치료제지만, 현재는 제한적으로 사용되고 있다. 주로 고위험군 환자들이 중증으로 진행되는 것을 예방할 목적으로 사용된다. 연구팀은 팍슬로비드가 두 가지 주요 성분으로 구성돼 있으며, 이들이 서로 상호작용해야만 효과를 볼 수 있다는 점이 한계라고 언급했다.

연구팀은 또한, 코로나19의 원인이 되는 SARS-CoV-2 바이러스가 지속적으로 변이를 일으키고 있다는 점에 대해서도 우려를 표했다. 지속적인 변이로 인해 팍슬로비드마저 효과가 없게 되는 것도 시간문제라는 것이다. 

따라서 연구팀은 이번에 효과를 확인한 새로운 화합물을 팍슬로비드의 잠재적 대안으로 보고 있다. 더 많은 환자에게 보다 쉽게 접근할 수 있는 코로나19 치료법이 될 수 있다는 기대다. 그들은 이번 연구 결과가 장기 코로나 증상 해소는 물론, 바이러스 변이가 거듭될 경우 다음 세대 코로나19 치료제를 개발하는 데 기반이 될 수 있을 거라고 확신하고 있다.

국내 연구팀이 바이오 기술과 나노 기술을 융합한 기술을 이용해, 슈퍼 박테리아를 효과적으로 제어할 수 있는 신규 항생제를 개발했다.

슈퍼 박테리아 잡는 신규 항생제

슈퍼 박테리아(Super Bacteria)란 여러 종류의 항생제에 내성이 생긴 ‘다제 내성균’을 말한다. 최근 내성 발현 속도가 더욱 빨라진 슈퍼 박테리아가 급증하면서, 기존 항생제 기반 치료법의 한계가 여실히 드러나고 있다. 이에 세계보건기구(WHO)는 슈퍼 박테리아로 인한 차세대 팬데믹이 일어날 것으로 경고하고 있으며, 새로운 항균 치료법 연구가 화두가 되고 있다. 

한국생명공학연구원(원장 권석윤, 이하 생명연) 감염병연구센터 류충민 박사 연구팀은 바이오나노 기술을 이용하여 슈퍼 박테리아를 효과적으로 제어할 수 있는 금나노입자와 지질나노입자 기반의 신규 항생제를 개발했다. 이를 통해 기존 항생제가 갖는 한계를 극복할 수 있는 슈퍼 박테리아 치료의 새로운 가능성을 제시할 것으로 기대된다.

금나노입자와 근적외선 활용

생명연 연구팀이 내놓은 이번 연구는 인체 유익균에는 영향을 주지 않으면서 특정 병원균만을 선택적으로 사멸시킬 수 있는 신개념 치료 기술이다. 항생제로 인한 내성 문제를 극복하면서도 슈퍼 박테리아를 정밀하게 표적으로 삼아 제어할 수 있다. 

연구팀은 먼저 ‘시데로포어(Siderophore)’라는 유기물질에 금나노입자를 결합시켰다. 시데로포어는 세균이 생존에 필요한 철분을 획득하기 위해 만들어내는 작은 분자다. 그 후 808nm의 특정 파장을 가진 빛(근적외선)을 비추자, 세균 속으로 들어간 금나노입자가 순간적으로 수백도의 열을 발생시키며 실험대상인 녹농균을 물리적으로 사멸시켰다.

피부 감염을 일으킨 쥐 모델을 이용하여 실험한 결과, 세균 사멸 후 신속하게 상처가 치유되는 것을 확인했다. 그러면서도 면역 세포나 정상적인 피부조직에는 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다. 이를 통해 치유 효과 및 생체 안전성 모두 높은 것으로 평가되었다. 

유전자 편집 시스템 내부 전달

한편, 연구팀은 또 다른 연구를 통해 새로운 지질나노입자를 제작하고, 이를 통해 세균의 유전자를 수정하거나 조작할 수 있는 ‘유전자 편집 시스템(CRISPR-Cas13a)’을 전달했다. 세균 특이 가이드 RNA가 세균 내 특정 유전자를 찾아내면, 유전자 편집 시스템에 있는 효소(Cas13a)가 세포 내 RNA를 무작위적으로 분해함으로써 세균을 사멸시켰다.

마찬가지로 검증을 위해 패혈증 동물 모델을 이용한 실험을 진행했다. 그 결과, 새로운 지질나노입자에 의해 세균의 내부로 들어간 유전물질이 치명적인 유전자 편집을 일으켜 세균을 사멸시켰으며, 패혈증을 성공적으로 억제하는 것을 확인했다. 

연구책임자인 류충민 박사는 “슈퍼 박테리아를 연구하는 생물학에 나노기술을 접목하여 개발한 이번 기술은 기존 항생제 치료 방식에서 벗어나 차세대 감염 치료법을 제시했다는 점에서 중요한 의미가 있다.”라며, “향후 추가적인 연구를 통해 슈퍼 박테리아와의 싸움에서 중요한 전환점을 맞이할 수 있을 것으로 기대된다.”라고 밝혔다.

이번 연구성과는 글로벌 과학 저널인 <ACS 나노(Nano, IF=15.8)>에 지난 2월 2일 게재됐다. 또한, <어드밴스드 헬스케어 소재(Advanced Healthcare Materials, IF=10.0)>에 지난 3월 14일 표지 논문으로 게재됐다.