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국내 연구팀이 손실된 근육을 치료할 수 있는 바이오잉크(bioink)를 개발했다고 밝혔다. 넓은 범위, 또는 여러 부위에 걸쳐 발생하는 ‘체적 근육 손실(Volumetric Muscle Loss, VML)’을 치료하기 위한 자체 산소 생성 바이오잉크다.

대규모 근육 손실을 위한 치료 연구

‘체적 근육 손실(VML)’은 대규모 외상으로 인해 골격근의 20% 이상 손실이 발생하는 경우를 말한다. 대규모 조직 결손이 발생하며 자연적인 근육 재생에 한계가 생기고, 이로 인해 기능 회복이 어려워진다. 

손실된 근육량이 크다는 것은 단순히 근육만 손실되는 것이 아닌, 인접한 신경이나 혈관 손상까지 동반하는 경우가 많다. 이는 통증, 감각 이상, 혈류 장애 등의 문제를 동반하기도 한다. 또한, 손실 부위 주변의 관절 안정성 근력이 크게 감소하면서 일상생활에도 지장이 생긴다.

그간 의학계에서는 VML로 인한 폭넓은 장애와 후유증을 해결할 수 있도록 조직공학 기반의 VML 치료 연구를 활발히 진행해왔다. 기존까지 개발된 3D 바이오프린팅 이식재의 경우, 세포 생존율을 높이기 위한 산소 및 영양소 전달 기술이 완전하지 않은 탓에 중심부에서의 괴사가 빈번했다. 

또한, 기존의 산소 공급 기술은 장기적이고 지속적인 산소 공급이 어려웠기 때문에, 실질적인 조직 재생 효과가 한정적이었다. 이에 따라 조직 손상 초기에 세포의 생존과 분화를 유도하면서, 동시에 조직 크기와 상관없이 안정적이고 지속적으로 산소를 공급할 수 있는 바이오잉크 소재 개발이 필요했다.

자체적으로 산소 만드는 바이오잉크

부산대학교 광메카트로닉스공학과 한동욱 교수 연구팀과 인천대학교 생명공학부 박경민 교수팀은 이 문제를 해결하기 위한 공동 연구에 나섰다. 그리고 연구를 통해 VML 치료를 위한 자체 산소 생성 바이오잉크(bioink) 개발에 성공했다고 밝혔다.

3D 바이오프린팅은 세포나 생체물질을 층층이 쌓아 올림으로써 살아있는 조직이나 장기 구조물을 만드는 기술이다. 이때 원료로 사용되는 것이 바로 ‘바이오잉크’다. 이 작업에서는 세포의 생존율을 높이는 것이 중요하며, 이 때문에 산소 공급을 유지해주는 것이 필요하다. 

기존 연구에서는 기술적 문제로 인해 지속적인 산소 공급에 한계가 있었다. 공동연구팀은 이 문제에 착안해, 산소를 만들어내고 지속적으로 공급할 수 있는 자체 산소 생성 바이오잉크를 개발했다. 세포 생존 및 근육 재생 신호를 동시에 제공할 수 있도록 과산화마그네슘(MgO₂)을 도입한 바이오잉크(GtnSH/GtnMI/MgO₂)다. 

티올화 젤라틴(GtnSH)과 말레마이드화 젤라틴(GtnMI)을 이용한 이중 가교 결합으로 생체적합성이 뛰어난 바이오잉크를 제작했고, 과산화마그네슘은 국소적으로 산소를 방출해 이식된 세포의 생존율과 근육 재생을 촉진시킨다는 설명이다. 

연구팀은 VML이 발생한 쥐 모델에 자체 산소 생성 바이오잉크로 만든 바이오프린팅 조직 모사체를 이식했다. 그 결과 손상된 근육 조직이 효과적으로 회복된다는 것을 확인했다. 기존 소재와 비교했을 때 근육 질량은 약 144% 증가했으며, 손상 발생 부위는 37% 이상 감소하는 뚜렷한 성과다.

극한의 의료 환경에 적합할 것

이번에 개발된 자체 산소 생성 바이오잉크의 뛰어난 회복력은 향후 높은 잠재력을 보일 것으로 기대되고 있다. 연구팀은 조직 이식, 약물 치료와 같은 기존 치료법의 면역 반응, 공여 부위 손상, 감염, 낮은 생착률 및 기능성 등 대부분의 문제를 해결할 수 있을 것으로 보고 있다. 

한편, 자체 산소 생성 바이오잉크는 전쟁 상황과 같은 극한 환경에서도 활용도가 높을 것으로 기대된다. 더 나아가 인류의 도전 과제로 꼽히고 있는 우주 진출에도 응용할 수 있는 잠재력을 가지고 있다는 것이 연구팀의 설명이다.

한동욱 교수는 “이번 연구는 스포츠 손상, 교통사고 환자, 군인 및 기타 외상 환자 등 다양한 임상 환경에서 맞춤형 이식재로 활용이 전망된다”라며 “특히 극한 의료 환경에서 효과적인 응급 치료 전략이 될 수 있을 것으로 기대한다”라고 말했다. 한 교수는 또한, “향후 근육뿐만 아니라 뼈, 연골, 신경 등 다양한 조직 재생 치료제 개발로 연구가 확장되길 바란다”라는 입장을 덧붙였다.

산소 방출을 통한 과산화마그네슘의 근분화(筋分化) 촉진 기전을 밝힌 이번 연구는 진단 의학 및 재생 의학 분야 국제 학술지 <테라노스틱스(Theranostics)>에 지난 1월 13일 온라인 게재됐다. 또한, 3월호 발행본에 표지 논문으로 선정됐다.

일명 ‘살인 진드기 바이러스’로 불리는 급성 감염병 ‘중증열성혈소판감소증후군(SFTS) 바이러스’에 대한 치료제가 개발됐다. 가톨릭대학교(총장 최준규) 의생명과학과 남재환 교수 연구팀은 mRNA 기술을 기반으로 SFTS 바이러스에 대한 항체 치료제를 개발했다고 밝혔다. 이번 연구 결과는 약물전달학 분야 국제 학술지 <Journal of Controlled Release(IF=10.5)>에 게재됐다.

SFTS의 증상과 치사율

SFTS 바이러스는 일명 ‘살인 진드기 바이러스’라 불린다. 주 감염 매개체는 진드기로, 특정 종의 진드기가 바이러스에 감염된 채 사람을 물면 전파된다. 사람 외에도 다양한 종의 동물들이 감염될 수 있다.

SFTS는 급성 감염병으로, 고열과 두통, 근육통, 피로감 등 몸살과 유사한 증상이 나타난다. 하지만 병이 진행됨에 따라 구토, 설사, 출혈 등 보다 심각한 증상이 나타난다. 병명에서 알 수 있듯, 혈소판 감소, 백혈구 감소, 전신 염증으로 이어질 수 있으며, 심해지면 다발성 장기부전 등의 문제로 사망에 이를 수도 있다. 

국내에서만 매년 200~300명의 SFTS 환자가 발생한다. 환경부 산하 국립야생동물질병관리원의 자료에 따르면 인간에게서 발병했을 때 치사율이 5~27%로 높은 편이다. 하지만 효과적인 바이러스 백신이나 치료제가 없어 진드기 접촉을 최소화하는 것 외에는 달리 방법이 없었다.

새로운 치료제, 100% 생존율 입증

이런 가운데, 가톨릭대 남재환 교수 연구팀이 SFTS를 치료할 수 있는 치료제를 개발했다. 연구팀에 따르면 mRNA 기술을 기반으로 치료제를 만들었으며, SFTS에 감염된 동물 모델을 대상으로 테스트한 결과 ‘100% 생존율’을 보였다. 이를 통해 SFTS에 대한 항체 기반 치료 전략 가능성이 제기됐다.

남재환 교수 연구팀은 SFTS 바이러스의 ‘표면 단백질(Gn)’을 인식하는 인간 단일클론항체를 mRNA 형태로 합성한 다음, 이를 지질나노입자(LNP)로 전달해 생체 내에서 항체가 생성되도록 설계했다. 

이렇게 만든 mRNA/LNP 기반 항체 치료제를 쥐 모델에게 투여한 결과, 모든 개체가 생존하는 결과를 보였다. 검증에 사용된 쥐들은 치사량에 해당하는 SFTS 바이러스에 감염된 상태였음에도 뛰어난 치료 효과를 입증한 셈이다.

mRNA 기술의 잠재력 재확인

남재환 교수팀이 개발한 mRNA/LNP 기반 항체 치료제는 현재 ㈜SML바이오팜을 통해 비임상 시험이 진행 중이다. 이 결과를 바탕으로 곧 임상 1상에 진입한다는 계획이다. 연구팀은 이번 SFTS 바이러스 치료제 연구를 통해 mRNA 기술이 항체를 신속하고 저렴하게 발현할 수 있는 플랫폼이라는 점을 재차 확인했으며, 향후 암이나 만성 감염병 등 다양한 질환으로의 확장 가능성도 높다고 설명했다.

남재환 교수팀의 이번 SFTS 바이러스 치료제 연구는 식품의약품안전처 ‘mRNA 백신 등의 독성평가 기술개발’ 과제, 그리고 질병관리청 ‘SFTS 치료후보물질 확보를 위한 전임상 시료 생산 및 평가’ 연구사업의 지원을 받아 수행됐다. 또한, ㈜SML바이오팜 연구팀, 서울대학교 조남혁 교수팀, 충북대학교 이상명 교수팀이 공동 연구자로 참여했다.

가톨릭대 의생명과학과 남재환 교수는 “이번 연구는 mRNA 기반 항체 치료제가 SFTS 바이러스에 대한 효과적인 대응 수단이 될 수 있음을 최초로 증명한 사례”라며 “비임상 연구를 마친 후 임상시험을 통해 SFTS 환자 치료에 실질적인 도움을 줄 수 있도록 최선을 다하겠다”고 말했다.

신약 후보물질 발굴 속도를 획기적으로 높여 신약 개발 과정 전반을 가속화할 수 있는 기술이 국내 연구진을 통해 개발됐다. 기존에 개발된 기술의 한계들을 극복해, 제약 분야의 연구개발 효율성을 극대화시킬 수 있을 것으로 기대된다.

신약 개발 과정 가속화할 새로운 기술

신약 개발 과정은 보통 수년 이상의 긴 시간을 필요로 한다. 각종 절차를 따르기 위해 소요되는 시간도 있지만, 순수하게 약물을 개발하는 데도 상당한 시간이 걸린다. 수백, 수천 가지 화합물 중에서 잠재적인 후보물질을 찾아야 하고, 동물실험이나 오가노이드 등을 통해 안전성과 효능을 평가해야 한다. 이 과정에서 시간이 많이 걸리며, 결과에 따라 추가 실험이 필요할 수도 있다.

특히 약물의 메커니즘과 안전성을 명확하게 파악하기 위해 한 번에 한 가지 화합물을 검증하는 방식이 일반적으로 사용돼 왔다. 이는 각 화합물의 생리적 반응이나 특성을 면밀하게 분석할 수 있는 최선의 방법이지만, 후보물질 발견부터 검증까지의 전체 프로세스가 길어지게 만드는 주된 이유로 꼽히기도 한다.

최근 신약 개발 과정의 효율성 문제를 해결하기 위해 ‘DNA-암호화 라이브러리(DNA-Encoded Library, DEL)’ 기술이 등장한 바 있다. 이는 개별 화합물이 고유한 암호화 DNA 태그와 연결된 형태다. 수만, 수억 개의 화합물을 동시에 스크리닝할 수 있는 기술이다. 신약 개발 과정에서 많은 시간을 필요로 하는 후보물질 발견 및 검증 프로세스를 대폭 줄이는 것은 물론 연구 비용도 크게 절감할 수 있는 기술로 주목받고 있다.

다만, DEL 기술은 DNA의 용해도 문제로 모든 반응이 반드시 물에서만 진행돼야 한다는 한계가 있었다. 또한, DNA는 다양한 화학반응 조건에서 쉽게 손상될 수 있으므로, 활용할 수 있는 반응이 극히 제한적이라는 점도 문제였다.

나노 기술과 접목해 한계 극복

포스텍(포항공과대학교, POSTECH) 화학과·첨단재료과학부·융합대학원 임현석 교수와 서종철 교수 공동 연구팀은 이러한 DEL 기술의 한계를 해결할 수 있는 방법으로써 ‘나노 기술 플랫폼’을 개발했다.

연구팀은 나노입자 표면에 DNA와 화합물을 결합시킨 ‘나노DEL(NanoDEL, Nanoparticle-Based DEL)’을 개발했다. 나노입자는 물뿐만 아니라 유기 용매에서도 안정적으로 분산될 수 있기 때문에, 기존 DEL 기술로는 불가능했던 ‘무수반응(moisture-sensitive reactions)’ 등 용매 종류에 상관없이 다양한 화학 반응을 자유롭게 수행할 수 있다.

또한, 나노DEL 기술은 DNA 손상 문제도 해결했다. 기존 DEL 기술의 경우 DNA가 쉽게 손상돼 활용하는 데 한계가 있었다. 하지만 나노DEL에서는 하나의 나노입자에 여러 개의 DNA 태그를 부착할 수 있기 때문에, 일부 DNA가 손상되더라도 남아있는 태그를 통해 분석이 가능하다. 

비유하자면 백업용 USB가 여러 개 있는 셈이므로, 더욱 안정적으로 데이터 분석을 할 수 있는 것이다. 이는 신약 개발 과정의 시간적, 금전적 비용을 획기적으로 줄일 수 있는 길을 제시해준다.

논문 제 1저자인 왕희명 박사는 “나노DEL 기술은 기존보다 100배 이상 다양한 화합물 라이브러리를 구축할 수 있기 때문에, 난치병 치료제 등의 개발 기간을 획기적으로 단축할 수 있으며, 신약 후보물질 발굴 가능성을 크게 높일 수 있을 것”이라는 기대를 전했다. 

항암치료를 방해하는 ‘나쁜 세포’만 정밀하게 제거할 수 있는 약물이 개발됐다. 이로써 고형암 치료에도 효과를 기대할 수 있는 면역항암제 개발 가능성이 생겼다.

면역항암제 효능과 고형암 치료 한계

경희대학교 생리학교실 배현수 교수와 응용화학과 강성호 교수 연구팀은 종양의 성장을 돕는 대식세포를 선택적으로 표적해 사멸하도록 하는 펩타이드 치료제 후보물질을 개발했다. 본래 대식세포는 종양을 죽이는 것(M1형)과 성장을 촉진하는 것(M2형)로 나뉘며, 이중 M2형을 표적으로 삼아 사멸시키는 메커니즘이다.

면역항암제 효능은 우리 몸의 면역 체계를 강화시켜, 스스로 암세포를 공격하게 하는 방식이다. 면역항암제 효능은 일반적으로 특정 혈액암에는 뛰어나다. 하지만 장기에 발생하는 고형암에는 치료 효과가 제한적으로 나타난다는 한계가 있었다.

연구팀에 따르면 그 이유 중 하나는 고형암 주위의 ‘종양미세환경’ 때문이다. 암세포 증식을 돕는 주위 환경을 총체적으로 이르는 말로, 이들로 인해 면역 세포와 약물이 암세포 안으로 침투하기 어려워진다. 그중에서도 항염증 및 조직 회복 기능을 하는 M2형 대식세포가 종양미세환경에 있을 경우, 암세포 성장을 촉진하는 역할을 하기 때문에 암세포 제거에 한계가 생긴다.

종양 살리는 면역세포 표적

경희대 연구팀은 이 문제를 해결하기 위해, 암세포를 직접 공격하지 않으면서도 종양 크기를 줄여줄 수 있는 자연계 ‘독 성분 물질’에 주목했다. 테스트해본 결과, 이 물질이 암세포를 돕는 M2형 대식세포를 선택적으로 제거할 수 있다는 점을 확인했다. 

연구팀은 M2형 대식세포의 결합 분자인 ‘활성형 CD18 단백질’을 표적으로 정했다. 본래 CD18 단백질은 세포 접착 및 신호 전달, 면역 반응 등에 중요한 역할을 하는 단백질이다. 이 단백질이 M2형 대식세포에서 활성화되면, 종양의 성장 및 전이를 촉진하는 역할을 할 수 있다.

연구팀은 이러한 사실을 토대로 독 성분 물질이 갖고 있는 독성을 낮추는 방향으로 분자 구조를 재설계했다. 그 다음 M2형 대식세포 내 활성형 CD18 단백질을 인식할 수 있는 펩타이드-약물 접합체 ‘TB511’을 개발했다.

‘정밀 면역항암제’ 임상시험 예정

TB511을 동물 모델에 투여한 결과, 정상적인 대식세포에는 영향을 미치지 않으며, 종양 내 M2형 대식세포만을 선택적으로 제거한다는 것을 확인했다. 대장암, 폐암, 췌장암 등이 유발된 동물 모델에서 종양 성장을 효과적으로 억제한다는 것도 함께 확인됐다. 이는 TB511이 정상 면역 세포를 손상시키지 않는 ‘정밀 면역항암제’로서 가능성이 있다는 것을 보여준다.

연구팀은 지난 2024년 식품의약품안전처로부터 TB511의 임상 1/2a상 승인을 얻었다. 올해부터 TB511이 면역항암제 효능을 충분히 발휘하는지를 재차 확인하기 위해 환자들을 대상으로 하는 임상시험을 진행할 예정이다. 

배현수 교수는 “이번 연구로 개발한 약물은 종양 내에서만 활성화된 CD18을 표적으로 M2형 대식세포만을 선택적으로 제거할 수 있다”며 “향후 범용 면역항암제 개발 및 정밀 면역치료 기술 발전에 기여할 것”이라고 밝혔다.

이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 중견연구 지원사업으로 수행됐다. 연구 결과는 국제 학술지 <암 면역치료 저널(Journal of ImmunoTherapy of Cancer)> 4월호에 게재됐다.